Introducción
El Tumor Phyllodes primario de mama (TP) es un tumor poco frecuente, que representa el 0,5% de todos los tumores de mama 1. Está formado por estroma y tejido de origen Epitelial, por lo que se clasifica como parte de los tumores de mama bifásicos 2. El término original de Cystosarcoma Phyllodes fue acuñado por Johannes Muller en 1838 para denominar un tumor que macroscópicamente tenía la apariencia de la carne de pescado 2. La OMS en 1981 sub-clasificó estos tumores histológicamente como benignos, borderline, o maligno. La incidencia de casos benignos es del 35-64%, mientras que los tumores malignos comprenden 25% de los casos 2,3. En comparación con la media de edad de los pacientes con fibroadenoma, los pacientes con tumores phyllodes se diagnostican en edades más avanzadas, con un promedio de 40 a 50 años 1,3,4. Sin embargo, la edad media es menor que la de los pacientes con carcinoma ductal y lobular invasor.
El TP corresponde al 0.5% a 1.0% de todos los tumores de la mama y al 2.5% de todos los tumores fibroepiteliales. Estimaciones base poblacional indican que la incidencia de TP maligno es de 2.1 casos por cada millón de mujeres, con más frecuencia en las mujeres blancas latinas y asiáticas. En el ensayo de Pimiento et al., Con 124 pacientes con TP en los EE.UU. el 43% fueron los hispanos que presentaron mas porcentaje de tumores borderline y malignos (p <0.001). En este mismo ensayo los pacientes hispanos presentaron tumores de mayor tamaño y con mayores tasas de mitosis.
En Colombia no existe información que caracterice a las pacientes con TP. Por lo que se describen las características y el tratamiento de los pacientes con TP clínicos y patológicos en un Centro Integral del Cáncer de Colombia.
Materiales y Métodos
Los casos fueron capturados del Registro de Cáncer de Mama Institucional del Instituto de Cancerología (IDC) -Clínica Las Américas en Medellín, durante el período 2002-2012, fueron identificados 81 pacientes con diagnóstico histológico TP. Los criterios de inclusión fueron: pacientes mayores de 18 años, informe patológico de TP, atendidos en el IDC. Los pacientes con diagnóstico final de fibroadenoma, TP asociado in situ o carcinoma infiltrante, y los pacientes menores de 18 años fueron excluidos del presente estudio.
Se revisaron las historias clínicas de los pacientes. Las variables demográficas, como la edad, tamaño y grado histológico se registraron en una base de datos. Características clínicas y patológicas, tratamientos realizados, y la fecha de recurrencia también se registraron.
Todas las placas histológicas fueron re-examinadas por el grupo de patólogos de mama en el Servicio de Anatomía Patológica de la institución y se clasificaron como benignos, borderline, o malignos, de acuerdo con los criterios propuestos por Azzopardi y Salvadori y adoptados por la OMS 2. Estos criterios son: margen del tumor (definido o infiltrante), celularidad estromal (leve o grave), sobre crecimiento estromal (ausente, leve, grave), la necrosis tumoral (presente o ausente), atipia celular (ausente, leve, grave), y el número de campos mitóticos por cada diez campos en alto poder 2 (Figs. 1, 2 y 3).
Los datos fueron analizados utilizando el software Stata V12(r), se realizaron análisis estadísticos principalmente medidas de tendencia central, análisis bivariado y curvas de supervivencia según el tipo histológico.
Figura 1.
Paciente de 35 años de edad con Tumor phyllodes maligno. Presentación inicial,. peso: 3,250 g. Recibió cirugía radical y radioterapia. Fallece luego de 32 meses de enfermedad metastásica.
Figura 2.
Análisis macroscópico Tumor Phyllodes maligno corresponde al caso descrito en la foto anterior. Mide 85 x 58 mm en el análisis macroscópico consistencia de color rojo o gris "carnoso" con áreas fibrogelatinosas, hemorrágicas y áreas necróticas con protrusiones en patrón de hoja en las áreas quísticas.
Figura 3.
Tumor phyllodes maligno . Tinción H & E. x25, micrografía bajo aumento muestra componente fibroepitelial de la lesión (A)x4 borde infiltrante , dada por la presencia de un foco tumoral que infiltra más allá de la grasa y cápsula del tumor (B)x20 alta celularidad del componente estromal con la presencia de mitosis (C)x20 presencia de liposarcoma como componente heterólogo (D).
Resultados
Durante el período de estudio, en el IDC un total de 81 pacientes con diagnóstico TP fueron diagnosticados. De los cuales 77 casos fueron incluidos. Cuatro casos fueron excluidos porque no cumplían con los criterios de inclusión, tres de ellos, presentaron componentes ductales y el otro por ser un menor de 18 años.
La mayoría de los casos fueron provenientes del departamento de Antioquia (97.5%, n= 75). La edad media de los pacientes fue de 47.2 años (DE: 12.4). De acuerdo con el análisis histológico, 35.0% (n= 27) de los casos resultaron ser TP benignos, 31.2% (n= 24) TP borderline, y 33.8% (n= 26) PT maligno. El 60,5% (n= 46) de los tumores midió más de 5 cm en el momento del diagnóstico; la media de tamaño para los TP benignos fue de 19.4 mm (DE: 32.4, rango= 1-120 mm), 39.1 mm para el borderline (DE: 35.2, rango = 2.5-180.0), y 45.5 mm para el maligno (DE: 48.6, rango= 2-180). En cuanto al número de mitosis, 27 casos (36.5%) presentaron de 0-4 mitosis, 25 casos (33.8%) presentaron 5-10 mitosis, y 22 casos (29.8%) presentaron más de 10 mitosis. Sólo tres de los casos estudiados (3.9%), presentó elementos heterólogos en el momento de la evaluación patológica definitiva.
Todos los casos fueron manejado quirúrgicamente; 50.7% (n= 39) con cirugía conservadora y el resto con cirugía radical, en el 9.1% de los casos (n= 7), se realizaron procedimientos de disección axilar (vaciamiento axilar ) por sospecha de componente infiltrante. En todos los casos, el vaciamiento axilar fue negativo.
De los 38 pacientes sometidos a la mastectomía, el 52.6% tenían reconstrucción mamaria (inmediata o diferida); 13.0% de los casos tenía algún tipo de complicación, siendo la necrosis del colgajo la más frecuente (7.8%), sangrado o hematoma en dos casos, e infección de sitio quirúrgico en dos casos (2.6%) (Tabla 1).
| Característica | Benigna* | Borderline* | Maligno* | valor p |
|---|---|---|---|---|
| número de muestra | 26 | 24 | 27 | |
| Edad (años) | 43 | 49 | 50 | 0.071 |
| Lateralidad | ||||
| Derecha | 13 (50) | 7 (29) | 12 (44) | |
| Izquierda | 13 (50) | 17 (71) | 15 (56) | 0.305 |
| Tratamiento quirúrgico | ||||
| Mastectomía | 4 (15) | 10 (42) | 24 (89) | |
| cirugía conservadora | 22 (85) | 14 (58) | 3 (11) | |
| Características del tumor | ||||
| Tamaño (cm) | 2.1 | 4.2 | 4.5 | |
| ± ds | 3.3 | 5.1 | 5.0 | 0.132 |
| Mitosis | ||||
| 0-4 | 22 (84) | 4 (17) | 1 (4) | |
| 5-10 | 2 (8) | 17 (71) | 6 (22) | |
| >10 | 1 (4) | 1 (4) | 20 (74) | |
| No disponible | 1 (4) | 2 (8) | ||
| Margenes | ||||
| Positivo | 2 (8) | 1 (4) | 5 (8) | |
| Negativo | 24 (92) | 22 (92) | 22 (92) | |
| No disponible | - | 1 (4) | - | 0.265 |
| Radioterapia | ||||
| Si | - | 6 (25) | 17 (63) | |
| No | - | 18 (75) | 10 (37) | |
| *n(%) | ||||
Recibieron radioterapia 29.9% (n= 23) de los pacientes. De estos casos, seis pacientes tenían TP borderline (n= 6.0%) y 16 pacientes tenían TP maligno (73.9%). Ninguno de los pacientes recibió quimioterapia sistémica adyuvante. El 7.8% de los pacientes (n= 6), presentó progresión de la enfermedad, dos de ellos con recidiva (recaída) local y los cuatro casos restantes con progresión sistémica. El pulmón es el sitio más frecuente de progresión (3 casos). Un paciente presentó progresión del tumor al sistema nervioso central con documentación histológica. No se presentó progresión hepática en ninguno de los casos. Dos pacientes (2.5%) recibieron quimioterapia sistémica luego de su progresión metastásica con esquemas basados en doxorrubicina y Dacarbacin.
Un paciente con diagnóstico histológico inicial de PT benigna, con un tumor de 8 cm de (diámetro), presento dos recaídas locales, ambas progresiones como PT borderline. Fue manejada con resección local en su primera recaída, y luego mastectomía con reconstrucción para la segunda. Posteriormente en su segunda recaída recibió radioterapia. De los seis pacientes (16.7%) que presentaron recidiva local regional. Un caso fue manejado inicialmente con cirugía conservadora y los cinco pacientes restantes con cirugía radical.
De los 20 pacientes que se sometieron a la reconstrucción mamaria, dos de ellos presentaron recidiva tumoral y los restantes 18 estaban sanos en el momento del último control.
La mediana de seguimiento fue de 22.5 meses (IQR= 10.5-60.0). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) para el grupo completo de los pacientes fue de 85.8% (IC 95%: 70.9-93.4) y la tasa de supervivencia global (SG) fue de 94.5% (IC 95%: 73.7-95.0). La pérdida de seguimiento fue del 7.8% (6 casos).
La supervivencia global en meses entre el diagnóstico y el último seguimiento en el grupo de TP borderline fue del 83.0% (IC 95%: 48.2-95.5) y de TP maligno fue del 80.0% (IC 95%: 48.1-93.1). La supervivencia libre de enfermedad en meses entre el diagnóstico y el último seguimiento en el borderline fue de 83.0% (IC 95%: 48.2-95.6) y el TP maligno fue de 80.0% (IC 95%: 48.8-93.3). La supervivencia global y libre de enfermedad se muestran en las Figuras 4 y 5.
Discusión
El presente estudio con 77 casos, es una de las mayores series de TP reportada en América Latina 5-8, con una supervivencia global del 94.5%, que es similar a la reportada en otras series en la literatura mundial 9; estos datos de supervivencia no se vieron afectados a pesar del gran tamaño del tumor en nuestros pacientes al momento de recibir manejo oncológico (60.5% de los pacientes tenían tumores de más de 5 cm); sin embargo, la tasa de cirugía radical en nuestras cohortes fueron mayores que los reportados en otras series 10-12.
Dada la poca frecuencia de este tipo de tumor, los datos epidemiológicos son escasos. Berstein et al. 13, en la ciudad de Los Angeles durante un período de 17 años, determinaron la incidencia media anual de 2.1 casos x 106 mujeres; Este estudio informó más incidencia en las mujeres blancas latinas en comparación con no latinas blancas, asiáticas, y negras.
El Tumor Phyllodes de la mama tiene una amplia gama de comportamientos biológicos, desde variantes con comportamiento benigno a variantes con la capacidad de generar metástasis a distancia, incluyendo la capacidad de des-diferenciación sarcomatosa de algunos tumores y la ausencia de componente epitelial 10,14. Dada la falta de uniformidad de la nomenclatura, la OMS recomendó en 1982 que estas lesiones deben denominarse como TP, término que ha sido ampliamente aceptado 2,15.
El tratamiento recomendado para estos tumores es la resección quirúrgica con márgenes libres de tumor de un centímetro o mayor. Siempre y cuando esta condición se cumpla, la cirugía conservadora es el tratamiento quirúrgico preferido. Se recomienda la mastectomía simple, si los márgenes negativos no se puede garantizar a través de la cirugía conservadora. En nuestra serie, el 88.1% de los tumores midieron más de 3 cm, por lo que el 49.3% (n= 38) de los casos se sometieron a la mastectomía. En la base de datos de Vigilancia (SEER) en los Estados Unidos, a 8 de 498 casos de TP presentaron compromiso axilar1. En nuestra serie, ninguno de los casos se documentó compromiso tumoral axilar. La terapia adyuvante con radioterapia, quimioterapia, o ambas cosas, no ha jugado un papel claro y definido en el tratamiento de TP, existen resultados contradictorios en la literatura 11,16,17. En nuestra institución, como una política de grupo, la Quimioterapia sistémica no es ofrecida en el TP y se recomienda tratamiento con radioterapia en pacientes con TP maligno o con lesiones borderline mayores de 5 cm.
La cirugía más eficaz para TP es la resección local amplia con un margen quirúrgico mayor de un centímetro, el cual es mucho mayor que el recomendado para carcinoma infiltrante y en las lesiones de mama ductal in situ 3. Por desgracia, la resección local, sin atención a los márgenes se realiza con frecuencia, sobre todo debido al hecho de que estos casos son sub-diagnosticados como fibroadenomas de manera pre quirúrgica 12,14; algunos de ellos alcanzando grandes tamaños (Fig. 1) que requieren mastectomías para lograr un adecuado control oncológico, en el 49.3% de nuestros pacientes esta fue la conducta, un porcentaje que consideramos alto en comparación con otras series mundiales, como en la de Spitalieri et al., que fue del 20% 9.
Las tasas de recaída son inaceptablemente altos después de la resección local o enucleación de la lesión sin margen adecuado. Varios informes indican que la resección local amplia genera tasas de recaídas locales del 8% para PT benignos y 21 a 36% para los tumores borderline y malignos 9,10. En nuestra serie de casos, las recaídas locales fueron 7.8%, lo cual es menor a las series publicadas. En una serie de casos retrospectiva de 48 mujeres con PT maligno y promedio de nueve años de seguimiento, la tasa de recurrencia fue del 60% para los tratados con resección local comparada con 28% para los tratados con resección local y márgenes adecuados (más de un centímetro). La recidiva local y la supervivencia específica asociada con el cáncer, está relacionada con el tamaño del tumor y los márgenes de resección 18.
No hay evidencia publicada en la literatura que evalúe el riesgo de la reconstrucción mamaria inmediata en pacientes con TP en términos de recaída y supervivencia global. En nuestra serie, 20 casos fueron sometidos a reconstrucción; 11 casos con colgajo muscular de dorsal ancho con prótesis, cinco casos con reconstrucción con colgajo musculo-abdominal (TRAM), y cuatro casos con colgajo muscular de pectoral. No fue posible demostrar que los pacientes con reconstrucción mamaria tuvieran un pronóstico oncológico peor que el grupo de no reconstrucción en términos de supervivencia global y libre de enfermedad.
En relación con el uso de la radioterapia en el PT, una gran serie retrospectiva de pacientes con PT maligno tratada únicamente con resección quirúrgica reveló tasas de control a cinco años subóptimas (79% en 169 pacientes tratados con resección local vs. 91% en 207 pacientes tratados con mastectomía) 19. En esta serie, los autores concluyeron que los pacientes con TP maligno mayores a dos centímetros de diámetro tratados con resección local única, la radioterapia adyuvante es fuertemente recomendada como opción de tratamiento. Una limitación importante de este estudio es la falta de información sobre el estado de los márgenes.
En otra serie europea de 443 mujeres publicados por Balkacemi et al. 11, los pacientes tratados con TP, la radioterapia se asoció con tasas de control local a diez años entre el 59% (sin radioterapia) y 86% (con radioterapia) para el TP borderline y maligno.
En conjunto, estos resultados indican que la radioterapia parece ser eficaz en la reducción de las tasas de recurrencia después de una cirugía conservadora para TP borderline y maligno. Algunos grupos argumentan que la radioterapia adyuvante es apropiada cuando no es posible obtener un margen mayor o igual a un centímetro.
Nuestro centro no tiene una política uniforme para usar la radioterapia en todos los TP borderline o malignos; Sin embargo, de acuerdo con los resultados del presente estudio, la propuesta es ofrecer a los TP borderline con cirugía conservadora y/o tumores de más de 5 cm y a los TP maligno la opción de radioterapia.
Es importante mencionar que algunos tumores, debido a su gran tamaño, a pesar de ser manejado con mastectomía, no son capaces de alcanzar margen quirúrgico de un centímetro por lo que la radioterapia debe ser considerada adecuada también para estos casos 11. El caso del TP benigno que recibió radioterapia, se refiere a un caso que presentó dos recidivas tumorales y que fue propuesto por la junta médica para considerar el tumor como comportamiento TP borderline, ofreciendo, a continuación, la opción de la radioterapia.
El beneficio de la quimioterapia adyuvante es controversial. No hay estudios prospectivos aleatorizados de quimioterapia adyuvante en este tipo de tumor. Un estudio observacional en México 16 incluyó 28 pacientes con TP maligno tratados en un período de 10 años (1993-2003) con doxorrubicina y Dacarbacin encontrando que no hubo diferencia en supervivencia libre de enfermedad en las pacientes tratadas con quimioterapia en comparación con el grupo de observación. Después de la resección quirúrgica, el tratamiento se basa en la elección del paciente. No hubo diferencia en recidiva local o diferencia en supervivencia global en estos dos grupos de pacientes. Sin embargo, este es un estudio pequeño, retrospectivo no controlado el cual no utilizó ifosfamida, que es un medicamento superior a Dacarbacin y que es actualmente el estándar de tratamiento en otros sarcomas. Actualmente, las guías de manejo internacional no recomiendan el uso de la quimioterapia de rutina para este grupo de pacientes y deben ser considerados para los pacientes con alto riesgo de recaída (alto grado, tumores de gran tamaño, pacientes jóvenes) 20. Nuestro centro oncológico considera la quimioterapia sistémica como de pobre beneficio y está reservado para manejo en la enfermedad metastásica.
Conclusión
Creemos que los buenos resultados obtenidos en nuestro estudio en supervivencia global y libre de enfermedad, se deben a la alta tasa de cirugía radical vs cirugía conservadora en el grupo de pacientes con TP malignos (89% vs 11%), dejando la radioterapia sólo en casos donde los márgenes quirúrgicos no puedan ser adecuados (mayor de un centímetro) en nuestra experiencia la reconstrucción mamaria no es una contraindicación para este grupo de tumores.
No fue posible identificar diferencias de pronóstico para los tumores borderline y malignos según la clasificación de la OMS; por lo tanto, se necesita urgentemente desarrollar algunos estudios moleculares en este grupo de tumores, que nos permitan comprender mejor el comportamiento biológico y la capacidad de presentar metástasis en este grupo de pacientes.