El consumo excesivo de alcohol es uno de los problemas de salud pública de mayor magnitud en relación a sustancias psicoactivas de uso legal, siendo una amenaza tanto para el desarrollo individual, la vida familiar y la vida social de una persona. Se estima que en todo el mundo unos 2,600 millones de personas consumen alcohol, ya sea de forma esporádica, habitual, abusiva o adictiva; cada año 2.5 millones de personas mueren por causas relacionadas con el alcohol 1.
Las personas que inician el consumo de drogas a temprana edad constituyen el grupo de mayor riesgo de desarrollar una adicción. Si la predisposición se pudiera reconocer en una fase inicial por medio de un perfil genético podría ser dirigida hacia la intervención de prevención en esta población e incluso en etapas posteriores podría proponer un tratamiento psíquico o farmacológico alternativo de acuerdo con el perfil y/o patrones de expresión génica particular.
El alcohol se metaboliza principalmente en el hígado a través de diversas rutas metabólicas oxidativas y no oxidativas. La reacción principal de biotransformación del etanol es catalizada por la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH) y se lleva a cabo en el citoplasma, donde esta enzima oxida el etanol con la producción de acetaldehído, que a su vez es oxidado por la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH) a acetato. Otra vía del metabolismo del etanol se llama etanol inducible, el sistema microsomal llamado MEOS (Sistema de oxidación del etanol microsomal, por su sigla en inglés), la principal enzima de esta vía es la citocromo P4502E1 (CYP2E1), y muestra una baja afinidad por etanol en comparación con ADH y es responsable en una pequeña proporción (10%) de la oxidación del etanol a acetaldehído después de la ingesta moderada de alcohol. Se postula que las variantes en los genes de estas enzimas pueden influir en el consumo de alcohol, daño tisular relacionado con el consumo y la dependencia 2.
Las diferencias en la eliminación de alcohol y la oxidación del acetaldehído, está genéticamente determinada por alcohol deshidrogenasa 1-3 (antes llamado ADH1A, ADH1B y ADH1C respectivamente) y aldehído deshidrogenasa (ALDH2) que juegan un papel importante en la patogénesis del síndrome clínico. Las altas concentraciones de acetaldehído en la sangre desencadenan reacciones desagradables, tales como enrojecimiento, taquicardia, náuseas y otros cuando se consume alcohol 3,4.
Se ha encontrado tres variantes alélicas del gen ADH2 (ADH1B): ADHB*1, alelo silvestre con una G ubicada en el exón 3 que codifica para una subunidad de la proteína que contiene en la posición 48 una arginina (CGC); el alelo ADH1B*2 variante en la que cambia G por A generando una sustitución de arginina en la posición 48 por una histidina (CAC) y finalmente el alelo ADH1B*3 alelo, es una variante que codifica una subunidad de la proteína en la que cambia una arginina por cisteína en la posición 369. Las variantes nombradas anteriormente de ADH2 codifican las subunidades β1, β2 y β3 respectivamente. El producto del alelo ADH1B*2 contiene una subunidad β2 atípica con actividad catalítica de oxidación de etanol 100 veces mayor que el producto del alelo ADH1B*1. La variante ADH1B*3 se encuentra en las poblaciones de origen africano (20%), y es rara en otras poblaciones. En ambas subunidades beta 2 y beta 3, la sustitución de aminoácidos produce alteraciones en el contacto con la coenzima NAD+, dando como resultado un aumento de 70-80 veces en el coeficiente de rendimiento de la enzima en comparación con la subunidad β1, porque la coenzima se libera rápidamente al final de la reacción. Ambas variantes β2β2 y β3β3 cambian las velocidades oxidación del etanol siendo de 30 a 40 veces mayor que β1β1 4.
En el exón 8 del gen ADH1C se localiza A (alelo silvestre ADH1C*1) que codifica para una subunidad de la proteína que en la posición 350 tiene una isoleucina (ATT), la presencia de un polimorfismo con un cambio de una A/G conocido como el alelo ADH1C*2, conduce a una sustitución en la isoleucina 350 por una valina (GTT) de la subunidad de la proteína. La subunidad γ1 codificada por ADH1C*1 se caracteriza por una velocidad máxima de dos veces la de la subunidad γ2 codificada por ADH1C*2. El ADH1C*1 se encuentra en el 90% de la población mundial, mientras que ADH1C*2 predominante en aproximadamente 70% de la población de Extremo Oriente. El alelo ADH1C*1 predomina en poblaciones de Asia y África en un 90%, mientras que la frecuencia de los alelos en la raza blanca es del 50% 5.
Una sustitución G/A en ALDH2 genera el alelo atípico ALDH2*2 que codifica una proteína en la que el ácido glutámico de la posición 504 se sustituye por lisina. El alelo ALDH2*2 codifica para una enzima con Km (constante de Michaelis) bajo para NAD+ y una Vmax (velocidad máxima) reducida en comparación con la observada con la enzima silvestre, todo ello como resultado de la pérdida de actividad catalítica o su anulación 6,7. La frecuencia del alelo ALDH2*2 se encuentra en torno a un 40% en las poblaciones del lejano oriente de Asia y es menos frecuente en alcohólicos que en los controles en los diferentes estudios realizados 8.
En el gen CYP2E1 uno de los polimorfismos más estudiados es transición C/T cuya presencia altera la actividad transcripcional del gen porque está situado en la región 5' reguladora de la transcripción 9. Algunos estudios han sugerido que el alelo c2 (CYP2E1*5B) está asociado con una actividad transcripcional del gen hasta 10 veces superiores a la alelo común c1 alelo (CYP2E1*5A). Este polimorfismo se caracteriza por la pérdida del sitio de corte para la enzima de restricción RsaI de GTAC/GTAT en el alelo c2 10. La frecuencia del alelo c2 es notablemente baja en poblaciones caucásicas y negras de los Estados Unidos de América (5.1%) en comparación con los asiáticos (25%) 3. Las variantes génicas homocigotos para ADH2*2, ADH3*1 y CYP2E1 c2 (digeridos por RsaI) son isoformas con gran actividad enzimática, mientras que el polimorfismo ALDH2*2 es una isoforma con la pérdida o actividad nula, esto no sólo sugiere una modulación del metabolismo del etanol y acetaldehído que influyen en la farmacocinética del consumo de alcohol que se constituye en un posible factor de protección o de riesgo (predisposición) al alcoholismo en algunas poblaciones, como por ejemplo las del lejano oriente, México, Israel Asquenazí, Sefardites y los inmigrantes rusos 3. El objetivo del presente estudio fue identificar y caracterizar los polimorfismos de los genes de la alcohol deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa y citocromo P450 2E1 en una población de residentes en Bogotá y determinar su posible relación con el alcoholismo.
El tamaño de la muestra se calculó mediante el programa EpiInfo (caso-control), con un valor α de 0.05, y el intervalo de confianza del 95% OR. Para ajustar la frecuencia de los resultados se tomó como referencia el estudio realizado por Konishi et al en hombres México-Americanos 3.
Inicialmente, el estudio se propone como un estudio comparativo entre dos poblaciones, la de consumo de alcohol esporádico (controles) y alcohólicos (casos). Los participantes del estudio fueron 291 sujetos que viven en la ciudad de Bogotá. Sesenta y cinco sujetos pertenecen a fundaciones de rehabilitación que habían sido previamente diagnosticados como poliadictos por personal médico en cada fundación, donde el consumo problemático de alcohol fue su primera adicción. Se utilizaron los criterios del DSM-IV para la definición del alcoholismo. Los otros 226 participantes eran provenientes de colegios, universidades y empresas que nos ayudaron amablemente. A todos ellos se les aplicó el cuestionario AUDIT (Alcohol Use Trastornos de Identificación Test) como instrumento de clasificación 11. De los cuales, 148 fueron clasificados como consumidores esporádicos de alcohol (controles) y 78 de los posibles controles tuvieron valores superiores a 8 en la prueba AUDIT y se agruparon como consumidores problemáticos de alcohol (PAC, por su sigla en inglés, como un tercer grupo).
Los criterios de inclusión fueron: pacientes no relacionados (sin parentesco entre ellos), primera dependencia a sustancias fuera el alcohol, la capacidad de dar su consentimiento y firma de los formularios de consentimiento. Los criterios de exclusión fueron: hepatitis B y C, los trastornos de la personalidad y que la primera dependencia no fuera alcohol. De la misma manera todos los participantes en el estudio respondieron a una entrevista semiestructurada de información personal, como la edad, la edad del primer consumo, los antecedentes familiares, el uso de otras sustancias psicoactivas, el tipo y la cantidad de bebida por día, el estado de salud y hábitos de consumo. No hubo abandonos en el transcurso del estudio.
El ADN fue obtenido a partir de células de sangre periférica. Las muestras de sangre se recogieron en tubos de 5 mL con EDTA como anticoagulante. Se almacenaron 300 μL de sangre en papel de filtro (Whatman 3MM CHR) para su posterior procesamiento. El ADN de algunas de las muestras se obtuvo de acuerdo a la técnica HotSHOT (Hot Hidróxido de sodio y Tris). En el Laboratorio de Genética Humana del Instituto de Genética de la Universidad Nacional de Colombia; las muestras restantes fueron sometidas al proceso de extracción de ADN con el kit comercial (Kit de Limpieza y kit de aislamiento de ADN de sangre, Catálogo n. 12000-100 Mo-Bio.).
Los genotipos para la alcohol deshidrogenasa (ADH2, ADH3) y aldehído deshidrogenasa (ALDH2) se determinaron a través de un estudio en colaboración con el Centro de Investigación del Alcohol (ARC) del Departamento de Medicina de la Universidad de Indiana, usando las sondas TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA). Cada sonda TaqMan consta de un fluorocromo VIC o FAM con marcadores fluorescentes que se unen de forma preferencial a uno u otro alelo. Cada reacción contenia 5 μL de TaqMan Universal de Mastermix 2X, 3.75 μL de agua, 0.25 μL de Mix 40X y 1 μL de muestra. Fueron incluidos los controles en las primeras posiciones de la placa de 96 pocillos: 2 controles negativos, 2 o 3 muestras de genotipos heterocigotos y 2 o 3 muestras de genotipos homocigotos. Se utilizó el termociclator MJ Research PTC-200. Los productos de PCR se analizaron en el Sistema de Detección de Secuencia (SDS-ABI PRISM(r) 7300) 12.
La genotipificación del gen CYP2E1 se llevó a cabo en el Laboratorio de Genética Humana del Instituto de Genética de la Universidad Nacional de Colombia. La amplificación del gen CYP2E1 se realizó en un volumen de 25 μL que contenia 200 ng de ADN genómico, Buffer 1X, 200 mM de cada dNTP, 2.5 mm MgCl2, una unidad de Taq polimerasa y 10 picomoles de cada cebador (Forward: 5'-AACCAATGACTTGCTTATGT-3' y Reverse: 5'-CTTTCATGTATTAAGCATTTTCT-3'). Las condiciones de termociclado fueron: Un ciclo (95° C por 5 min), 35 ciclos (95° C por 5 s., 50.5° C por 30 s, 72° C por 1 min), 1 ciclo (72° C por 7 min, 4° C). Los amplificados obtenidos fueron separados en 2% de agarosa. Se utilizó el marcador de peso (GeneRuler (tm) 100 pb de ADN Escalera, You ferment). Estos productos de PCR fueron digeridos con la enzima RsaI (Fermentas e Invitrogen) bajo las siguientes condiciones: 6 μL de la mezcla de PCR, 9.0 μL de agua grado Biología Molecular, 1.0 μL de tampón de ensayo 10X, una unidad de enzima RsaI. La digestión se llevó a cabo durante 3 h a 37° C. La enzima se inactivó por incubación a 80° C por 20 min. Los fragmentos se visualizaron en un gel de agarosa al 3%. La presencia del alelo silvestre (WT, por su denominación en inglés) genera el sitio de corte para esta enzima (GTAC), dando como resultado dos bandas, una de las 218 pb y otra de 175 pb. Cuando el alelo pierde el sitio de restricción se observó una banda de 393 pb.
Para la estimación de la frecuencias alélicas y genotípicas de los genes de las enzimas alcohol deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa y el citocromo P450 2E1 se utilizó el programa de análisis de datos genéticos GENEPOP versión 3.4 13. La relación del genotipo y frecuencias alélicas se evaluaron mediante una prueba de la χ² y un valor de p <0.05 fue considerado como estadísticamente significativo. El valor p se obtuvo con la Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher.
La edad, los antecedentes familiares, la edad de su primer consumo de alcohol, y el uso de otras sustancias psicoactivas se presentan en la Tabla 1. El mayor porcentaje de la población control como de alcohólicos están en las edades entre 18 y 39 años que es equivalente a un 78% de la población total. Se encontró diferencia significativa (p= <0.05) en la historia familiar de alcoholismo y el uso de otras sustancias psicoactivas. Además los individuos fueron discriminados por sexo y por la puntuación AUDIT.
| Mujeres | Hombres | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Controles* | Alcoholicos* | IC 95% | |
Controles* | Alcoholicos* | IC 95% | |
|
| Edad (Años) | 27.7±9.4 | 32.8±11.5 | -9.905 to -0.295 | 0.0378 | 31±11.6 | 38±13.0 | -11.522 to -2.478 | 0.0027 |
| Edad de inicio(años) | 19.6±10.2 | 18.3±6.1 | -3.132 to 5.732 | 0.5612 | 18.3±8.9 | 16.5±6.6 | -0.548 to 4.148 | 0.1317 |
| % | % | % | % | |||||
| Historia familiar de alcohólismo | 38.0 | 96.0 | <0.0001 | 26.4 | 97.0 | <0.0001 | ||
| Uso de otras sustancias psicoactivas | 11.5 | 83.0 | <0.0001 | 15.0 | 75.6 | <0.0001 | ||
| *Promedio ± desviación estandar ** |
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Los participantes llenaron una encuesta cuyos resultados se resumen a continuación. En cuanto a los antecedentes familiares, el 96% de las mujeres con el alcoholismo y el 97% de los hombres con alcoholismo reportaron tener algún familiar con problemas de alcoholismo (p= <0.05), para ambos casos los más relacionados son el padre y el tío. A la pregunta sobre el consumo de otras sustancias psicoactivas 83% de las mujeres y el 75% de los hombres con alcoholismo respondieron afirmativamente (p= <0.05). Las sustancias más deseadas para el grupo de alcohólicos son la marihuana, cocaína, bazuco, cigarrillos, pastillas y poppers. La edad de inicio de consumo de alcohol es similar en todos los grupos siendo un poco más temprano en los hombres y mujeres alcohólicas.
El frecuencias alélicas y genotípicas de los genes que codifican ADH2, ADH3, ALDH2 y CYP2E1 en sujetos con alcoholismo, con consumo problemático de alcohol (PAC) y los sujetos control se muestran en las Tablas 2, 3, 4 y 5 respectivamente. En el grupo de alcohólicos y en el grupo de consumo problemático de alcohol comparado con los controles ninguna de las diferencias observadas alcanzó significación estadística. Cuando los sujetos del estudio fueron clasificados de acuerdo a su género, la distribución de la frecuencia de genotipos y alelos no fue significativamente diferente en hombres y mujeres (alcohólicos vs controles) (Tablas 4 y 5). Sin embargo, cuando se consideraron frecuencias alélicas para cada categoría (género), la frecuencia de portadores del alelo A2 en ADH2 se encontró mayor en los pacientes masculinos que en los controles (6.9% vs. 12.2%; p= 0.1571) (Tabla 5). En las mujeres, la frecuencia relativa para el alelo C1 en CYP2E1 eran 89.3% y 97.9% para los controles y los alcohólicos, respectivamente (p= 0.067) (Tabla 4). Ninguna de las diferencias observadas alcanzó significación estadística. Las personas cuyo grupo presentó una puntuación AUDIT entre 20-40 (PAC) no mostraron diferencias significativas en las frecuencias génicas para todos los loci en comparación con el grupo con un uso no problemático de alcohol (controles). Sin embargo en comparación con el grupo de alcohólicos se pueden ver diferencias casi significativas en los genes ADH2 y CYP2E1 (Tabla 3).
| Grupo | Genotípicas‡ | Génicas‡ | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| *1/*1 | *1/*2 | |
*2/*2 | *1 | *2 | ||
| ADH2 | |||||||
| Controles | 83.8 (124) | 15.5 (23) | 0.68 (1) | 91.6 (271) | 8.4 (25) | ||
| Alcoholicos | 77.0 (50) | 23.0 (15) | 0.4943 | 0 (0) | 88.5 (115) | 11.5 (15) | 0.3137 |
| ADH3 | |||||||
| Controles | 53.0 (78) | 39.0 (58) | 8.0 (12) | 72.3 (214) | 27.7 (82) | ||
| Alcoholicos | 49.0 (32) | 43.0 (28) | 0.8676 | 8.0 (5) | 70.8 (92) | 29.2 (38) | 0.7470 |
| ALDH2 | |||||||
| Controles | 100 (296) | 0 | 0 | 100 (296) | 0 | ||
| Alcoholicos | 10 (130) | 0 | ** | 0 | 100 (130) | 0 | ** |
| CYP2E1 | |||||||
| Controles | 83.1 (123) | 16.9 (25) | 0 (0) | 91.5 (271) | 8.5 (25) | ||
| Alcoholicos | 87.7 (57) | 12.3 (8) | 0.5184 | 0 (0) | 93.8 (122) | 6.2 (8) | 0.4151 |
| ‡%(n): porcentaje (numero) **Sin valor |
|||||||
| Group | Genotipicas‡ | Genicas‡ | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| *1/*1 | *1/*2 | *2/*2 | *1 | *2 | |||
| ADH2 | |||||||
| Controles | 83.8 (124) | 15.5 (23) | 0.68 (1) | 91.5 (271) | 8.5 (25) | ||
| PAC | 88.5 (69) | 10.3 (8) | 1.2 (1) | 0.6531 | 93.6 (146) | 6.4 (10) | 0.4522 |
| Alcoholicos | 77.0 (50) | 23.0 (15) | 0 (0) | 0.1906 | 88.5 (115) | 11.5 (15) | 0.1300 |
| ADH3 | |||||||
| Controles | 52.7 (78) | 39.2 (58) | 8.1 (12) | 72.3 (214) | 27.7 (82) | ||
| CAP | 52.5 (41) | 41.0 (32) | 6.4 (5) | 0.8873 | 73.1 (114) | 26.9 (42) | 0.8602 |
| Alcoholicos | 49.2 (32) | 43.1 (28) | 7.7 (5) | 0.9066 | 70.7 (92) | 29.3 (38) | 0.6654 |
| ALDH2 | |||||||
| Controles | 100 (148) | 0 | 0 | 100 (296) | 0 | ||
| CAP | 100 (78) | 0 | 0 | ** | 100 (156) | 0 | ** |
| Alcoholicos | 100 (130) | 0 | 0 | ** | 100 (130) | 0 | ** |
| CYP2E1 | |||||||
| Controles | 83.0 (123) | 17.0 (25) | 0 | 92.0 (271) | 8.0 (25) | ||
| CAP | 81.0 (63) | 19.0 (15) | 0 | 0.7987 | 90.0 (141) | 10.0 (15) | 0.6774 |
| Alcoholicos | 87.7 (57) | 12.3 (8) | 0 | 0.3716 | 93.8 (122) | 6.2 (8) | 0.2837 |
| ‡%(n)= porcentaje(numero) CAP: consumo alcohol problemático **Sin valor |
|||||||
| Grupo | Genotípicas‡ | Génicas‡ | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| *1/*1 | *1/*2 | *2/*2 | p | *1 | *2 | p | |
| ADH2 | |||||||
| Alcoholicos | 79.2 (19) | 20.8 (5) | 0 (0) | 89.6 (43) | 10.4 (5) | ||
| Controles | 80.4 (49) | 18.0 (11) | 1.6 (1) | 0.8869 | 89.3 (109) | 10.7 (13) | 0.9600 |
| ADH3 | |||||||
| Alcoholicos | 54.2 (13) | 41.6 (10) | 4.2 (1) | 75.0 (36) | 25.0 (12) | ||
| Controles | 52.5 (32) | 34.4 (21) | 13.1 (8) | 0.7089 | 69.7 (85) | 30.3 (37) | 0.4897 |
| ALDH2 | |||||||
| Alcoholicos | 100 (48) | 0 | 0 | 100 (96) | 0 | ||
| Controles | 100 (122) | 0 | 0 | ** | 100 (244) | 0 | ** |
| CYP2E1 | |||||||
| Alcoholicos | 95.8 (23) | 4.2 (1) | 0 | 97.9 (47) | 2.1 (1) | ||
| Controles | 78.7 (48) | 21.3 (13) | 0 | 0.1110 | 89.3 (109) | 10.6 (13) | 0.0670 |
| ‡%(n)= porcentaje(número) **Sin valor | |||||||
| Grupo | Genotípicas‡ | Génicas ‡ | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| *1/*1 | *1/*2 | *2/*2 | p | *1 | *2 | p | |
| ADH2 | |||||||
| Alcoholicos | 75.6 (31) | 24.4 (10) | 0 | 87.8 (72) | 12.2 (10) | ||
| Controles | 86.2 (75) | 13.8 (12) | 0 | 0.218 | 93.1 (162) | 6.9 (12) | 0.1581 |
| ADH3 | |||||||
| Alcoholicos | 46.3 (19) | 43.9 (18) | 9.8(4) | 68.3 (56) | 31.7 (26) | ||
| Controles | 52.9 (46) | 42.5 (37) | 4.6(4) | 0.4884 | 74.1 (129) | 25.9 (45) | 0.3297 |
| ALDH2 | |||||||
| Alcoholicos | 100 (41) | 0 | 0 | 100 (82) | 0 | ||
| Controles | 100 (87) | 0 | 0 | ** | 100 (174) | 0 | ** |
| CYP2E1 | |||||||
| Alcoholicos | 82.9 (34) | 17.1 (7) | 0 | 91.5 (75) | 8.5 (7) | ||
| Controles | 86.2 (75) | 13.8 (12) | 0 | 0.8231 | 93.1 (162) | 6.9 (12) | 0.8248 |
| ‡%(n)= porcentaje(número) **Sin valor | |||||||
El genotipo A1A1 y la frecuencia alélica de A1 del 100% para el gen ALDH2 indican que la población es monomórfica para este marcador. Nuestra población no tiene ningún alelo protector, es decir, se poseen los alelos de riesgo. Las frecuencias de los alelos y genotipos estaban en equilibrio de HWE para todos los SNP's y grupos, excepto para ALDH2.
Los estudios sobre el alcoholismo son importantes para facilitar la aplicación de las estrategias de políticas públicas centradas en la prevención, el diagnóstico precoz y el tratamiento con terapias más eficientes. En este estudio, se analizó la asociación de algunos polimorfismos de los genes ADH2, ADH3, ALDH2 y CYP4502E1 con alcoholismo en población residente en la ciudad de Bogotá, Colombia.
Las frecuencias genotípicas y alélicas encontradas en los alcohólicos y los controles son similares a la de grupos étnica y culturalmente cercanos, reportados en otros estudios 14-20. Diferencias significativas no se demostraron en las frecuencias alélicas ni genotípicas entre estos dos grupos sin estratificar para ninguno de los cuatro alelos. Sin embargo encontramos que los hombres con el alelo A2 del gen ADH2 y sujetos femeninos con el alelo c1 de CYP2E1 tenían una mayor frecuencia en los alcohólicos en comparación con los controles. Sin embargo, esta asociación no fue significativamente alta. Aunque el tamaño de la muestra fue suficiente para demostrar una asociación significativa grande, parece que después de la estratificación de los participantes se convirtió en el tamaño relativamente pequeño que dio lugar a tales resultados no concluyentes.
Como en otros trastornos de conducta, la dependencia se hereda poligénicamente y cada gen sólo explica un pequeño porcentaje de la varianza. Esto sugiere que tener un alelo de predisposición no implica un riesgo elevado; la mayoría de los portadores no expresa el trastorno 21,22. Se ha informado que la presencia de genotipos homocigotos para los alelos ADH2*1 y ADH2*2 en individuos que también portan el genotipo ALDH2 1/1 exhiben un aumento muy pequeño de acetaldehído en sangre después de la ingestión desde 0,3 hasta 0.5 g de alcohol/Kg de masa corporal, esto muestra que el acetaldehído no puede estar involucrado en la protección contra el alcoholismo en las personas con polimorfismos ADH2. En los países asiáticos se ha informado que el riesgo de alcoholismo con β2β2 ADH2 y ALDH2 2/2 es 100 veces más bajo que en los individuos con β1β1 ADH2 y ALDH2 1/1 3.
En el presente estudio, la combinación de genotipos ADH2, CYP2E1 y ALDH2 podría estar colocando a la población en un posible riesgo, ya que portar alelos cuya presencia permite una tasa de mayor oxidación (ADH2*2, CYP2E1*1) combinado con el ALDH2 homocigoto genotipo *1 aumentaría las tasas de aclaramiento de alcohol y acetaldehído como resultado se obtendría una mayor tolerancia al consumo de grandes cantidades de alcohol siendo esto un posible factor de riesgo para desarrollar una dependencia. Añadido a lo anterior, la encuesta mostró que las personas que también presentan un consumo problemático de alcohol muestran una mayor tendencia a consumir otro tipo de sustancias psicoactivas (p= <0.0001). La dependencia del alcohol coexiste frecuentemente con otras adicciones, en el que incluye el abuso de sustancias, la dependencia a nicotina, junto con enfermedades psiquiátricas entre las que se incluyen la depresión, la ansiedad, la personalidad antisocial, trastornos de conducta, entre otros. Del mismo modo la asociación positiva entre historia familiar de alcoholismo y el alcoholismo (p ≤0.0001) es claro, lo que sugiere que existe una predisposición hereditaria favorable.
El producto del alelo ADH1B*2 contiene una subunidad β2 atípica con una actividad catalítica de oxidación del etanol 100 veces mayor que el producto de ADH1B alelo *1 4, estos hallazgos sugieren que un individuo con consumo no problemático de alcohol y sin antecedentes familiares podría oxidar el alcohol lentamente mientras que los individuos con consumo no problemático de alcohol con antecedentes familiares tienden a oxidar el alcohol más rápidamente. Se ha informado que en sujetos de raza blanca, con altos niveles de acetaldehído y enrojecimiento facial se han encontrado antecedentes familiares positivos para el alcoholismo, este se detiene 23. En el grupo de hombres y mujeres alcohólicos presentaron diferencias cerca de la significancia para el locus ADH2 y CYP2E1, específicamente en las frecuencias de alelo c2 (CYP2E1*5B) que está asociado a una actividad transcripcional del gen hasta 10 veces superiores a la c1 que es el alelo común (CYP2E1*5A) que a su vez se relaciona con el riesgo de dependencia 24,25. El aumento de acetaldehído podría estimular la presencia de efectos adversos en el individuo obligándolo a detener el consumo de alcohol.
Los diferentes estudios de asociación de genes con alcoholismo en el mundo han arrojado resultados contradictorios, nuestro estudio no fue la excepción. Además, que la población colombiana se originó a partir de la mezcla de colonizadores españoles, esclavos africanos y poblaciones aborígenes, principalmente durante los siglos XVI-XVIII. Esta mezcla se ha dado en diferentes proporciones en el espacio y el tiempo, lo que hizo que la población actual colombiana sea muy heterogénea, incluso entre las cinco subregiones geográficas aceptadas y la ciudad de Bogotá ha sido el epicentro de la reunión de estas regiones 26. Probablemente estos resultados contradictorios se dan porque hay fallas en el diseño del estudio, la variabilidad en la selección de los alcohólicos, la naturaleza de los controles, lo que indica la necesidad de más estudios para replicar y correlacionar, sobre todo en los diferentes grupos étnicos colombianos.
Es de destacar que se recomienda ampliar el número de individuos, además de la vinculación de un mayor número de participantes de diferentes regiones de Colombia con el fin de corroborar los hallazgos de este estudio y para estimar el rol del lugar de origen, además de combinar el estudio con pruebas bioquímicas que establecen reacciones fisiológicas que corroboran los hallazgos genéticos. Estos marcadores de metabolismo del etanol pueden ser útiles además de otros marcadores de otras rutas tales como las relacionadas con recompensa a nivel neuronal. Por esta razón se decidió investigar otros genes que podrían estar relacionadas con la adicción al alcohol en Colombia, cuyas vías de acción son comunes en algunas enfermedades psiquiátricas y el uso de otras sustancias psicoactivas, estos son los sistemas como el serotoninérgico, gabaérgica y dopaminérgica entre otros 27.
Este estudio nos permite concluir la asociación positiva entre la historia familiar de alcoholismo y el alcoholismo (p= <0.0001), lo que sugiere que existe una predisposición hereditaria favorable. La dependencia de sustancias requiere la interacción de múltiples genes, la combinación de genotipos ADH2*2, CYP2E1*1 combina con genotipo ALDH2 homocigotos *1 encontrado en este estudio podría estar llevando a la población a un riesgo potencial, dado que los alelos presentes en nuestra población permite una velocidad de oxidación más alta, aumentar las tasas de aclaramiento del alcohol y acetaldehído, lo que resulta en una mayor tolerancia al consumo de grandes cantidades de estas bebidas, siendo este un factor de riesgo para el desarrollo de una dependencia al alcohol.
Para las Fundaciones El Pacto, Cotecol, La Luz, al Grupo de Alcohólicos Anónimos, a los estudiantes de Medicina y Antropología de la Universidad Nacional de Colombia, a la Escuela Almirante Padilla, al Gimnasio Académico Regional, a la Universidad Antonio Nariño, a la empresa de monitoreo VISE Ltda. Gracias a Tiebing Liang y Graves Tamy de la Universidad de Indiana, EE.UU. por su enorme colaboración. Para la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia por el apoyo financiero de este proyecto.
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