Las Fisuras Orofaciales (FOF) son un grupo de malformaciones comunes en poblaciones de origen Asiático y Amerindio 1-3. Los individuos afectados, presentan con mayor frecuencia morbilidades y complicaciones relacionadas con la vía área superior e inferior, dificultades en el lenguaje, comunicación e integración social. En ese sentido, es una población que requiere un manejo terapéutico y de rehabilitación multidisciplinario 4.
Según la presencia o ausencia de hallazgos clínicos adicionales a la fisura, las FOF pueden ser clasificadas en dos grupos: FOF forma sindrómica, FOF forma no sindrómica 5. Cerca del 30% de los casos hacen parte del grupo sindrómico 6,7. Esta población en relación a la forma no sindrómica presenta mayor morbilidad y mortalidad a lo largo de la vida. Gran parte de las complicaciones que presentan derivan de las malformaciones congénitas asociadas 4.
Considerando la complejidad de la patogenia de estas malformaciones, investigar en ellas, establecer un diagnóstico clínico-molecular oportuno y una descripción epidemiológica precisa, son tareas prioritarias que permiten tener una línea de base para una intervención apropiada 8.
Es claro que la prevalencia de las FOF depende en gran medida de aspectos sociodemográficos como la etnicidad y el lugar de origen 9, es frecuente que las FOF estén asociadas a un gran espectro de rasgos fenotípicos que incluyen defectos congénitos mayores y/o menores 4,10. La caracterización de aspectos clínicos como los antecedentes médicos completos, la historia clínica familiar, defectos congénitos paralelos, es esencial cuando se trata de entender la fisiopatología de estas malformaciones. El propósito final, es brindar estrategias que mejoren sus las condiciones de salud 8.
Hay escasos estudios en Colombia de ofrezcan una epidemiología descriptiva de estas malformaciones 11,12, no hay ningún estudio que caracterice los aspectos clínicos asociados a estas malformaciones, así que fortalecer y completar la descripción epidemiológica local es importante.
Este estudio fue diseñado con los siguientes objetivos: 1) presentar la distribución de frecuencias según tipo de fisura, genero, forma clínica, malformaciones congénitas asociadas; 2) determinar asociaciones entre la forma clínica sindrómica y factores de alto riesgo antenatal, parto pretérmino y comorbilidades.
Durante 14 meses el grupo de genética clínica de la Fundación Operación Sonrisa Colombia evaluó en la sede de Bogotá de la Fundación, trecientos once pacientes entre 3 y 52 años de edad con FOF. Toda la población evaluada fue incluida. No se realizó muestreo ni convocatoria de reclutamiento. 168 pacientes (52%) fueron hombres, 149 (48%) mujeres. La Tabla 1 muestra la distribución por sexo. Se siguieron los principios éticos para investigación médica en seres humanos contemplados en la Declaración de Helsinki. El protocolo de investigación fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de La Sabana.
| Variable | n | % | |
|---|---|---|---|
| Sexo | Masculino | 168 | 54 |
| Femenino | 149 | 48 | |
| Rango de edad (años) | <1 m | 7 | 2 |
| <1 | 105 | 34 | |
| 2-5 | 41 | 13 | |
| 6-11 | 50 | 16 | |
| 12-17 | 58 | 19 | |
| ≥18 | 50 | 16 | |
| Area de origen | Rural | 137 | 44 |
| Urbana | 174 | 56 | |
| m= mes | |||
En todos los individuos se hizo una historia clínica y exámen físico completa. Se registró información acerca del sexo, tipo de fisura, antecedentes patológicos, hospitalarios y familiares. En los menores de 18 años se realizó una historia clínica pediátrica completa, enfocada al registro de antecedentes pediátricos, condiciones de alto riesgo antenatal, prematuridad y patologías neonatales. Por dificultad en la obtención de información precisa en torno a la ingesta de suplementos dietarios y acido fólico durante el embarazo, este dato no fue precisado. Se definió prematuridad como una parto de ≤37 semanas. Dos médicos entrenados en genética clínica llevaron a cabo el exámen físico y de acuerdo a los hallazgos establecieron el diagnóstico clínico.
Basado en los hallazgos clínicos los pacientes fueron clasificados en 3 grupos:
Forma no Sindrómica (FNS): individuos con FOF aislada.
Forma Sindrómica (FS): individuos con FOF y otros hallazgos clínicos que corresponden a un síndrome específico descrito (OMIM).
Síndrome de Malformación Múltiple (SMM): pacientes con FOF y malformaciones congénitas asociadas, sin embargo los hallazgos no cumplen los criterios de un síndrome especifico.
En algunos casos de la FS, se hizo diagnóstico molecular a través de secuenciación exómica.
A través de tablas de contingencia se analizaron las frecuencias de distribución de las variables de interés (sexo, procedencia, tipo de fisura, lateralidad, forma clínica, anomalías congénitas asociadas, morbilidades). Para determinar una medida de asociación entre las ocurrencias de interés (condiciones de alto riesgo antenatal, prematuridad, comorbilidades) y la FS, se definieron dos grupos de casos. Caso 1: Individuos con FS (224). Caso 2: Individuos con FNS (59). Considerando que el síndrome de malformación múltiple no cumple un patrón específico, este grupo no fue incluido en los casos.
El estadístico chi-cuadrado (χ²), el test exacto de Fisher y el cálculo de razones de disparidad (OR) se utilizaron para determinar las asociaciones. Las frecuencias de las ocurrencias se analizaron comparando los dos grupos de casos establecidos (FS vs FNS). Se consideró una p <0.05 como estadísticamente significativa. Epi Info versión 7® 13 fue el programa estadístico utilizado en el análisis de todos los datos.
La mayoria de la población evaluada fue del sexo masculino, entre 1 y 23 meses de edad y procedencia urbana (Tabla 1). La Fisura Labio Palatina (FLP) fue el tipo más frecuente (69%). El análisis de la distribución del tipo de fisura según el sexo mostró que la FLP fue mas frecuente en hombres, mientras de la Fisura Palatina (FP) aislada lo fue en mujeres (Tabla 2). La mayoría de los casos de FLP fueron del lado izquierdo (55.3%). Setenta y dos porciento de la población cumplió los criterios de la forma no sindrómica, y en el 20 % de los casos fue reconocido un síndrome especifico (Tabla 3). Los síndromes más frecuentes fueron el síndrome de Aarskog-Scott (SAS) y Velocardiofacial (Tabla 4). En 288 pacientes (92.6%) hubo una anomalía congénita mayor o menor adicional; del sistema músculo esquelético, cardiovascular, urogenital y nervioso central fueron las más frecuentes (Tabla 3). El 79% de los menores de 18 años presentaron al menos 1 morbilidad asociada (Tabla 3).
| Variable | Femenino | Masculino | Total |
|---|---|---|---|
| FL | 13 | 7 | 18 |
| FL±A | 4 | 4 | 8 |
| FLP | 91 | 125 | 216 |
| FP±A | 1 | 3 | 4 |
| FP | 41 | 22 | 63 |
| TOTAL | 150 | 161 | 311 |
| FL= fisura labial; FL±A= fisura labial con o sin fisura alveolar;FLP= fisura labio palatina; FP±A= fisura palatina con o sin fisura alveolar; FP= fisura palatina | |||
| Variables | n | % | ||
|---|---|---|---|---|
| Formas clinicas | SMM | 28 | 9.0 | |
| FNS | 224 | 72.0 | ||
| FS | 59 | 19.0 | ||
| Total | 311 | |||
| Término del parto según forma clínica | Término | |||
| SMM | 21 | 11.0 | ||
| FNS | 137 | 70.0 | ||
| FS | 37 | 19.0 | ||
| Total | 195 | |||
| Pretermino | ||||
| SMM | 3 | 4.0 | ||
| FNS | 48 | 73.0 | ||
| FS | 15 | 23.0 | ||
| Total | 66 | |||
| Morbilidades en niños y adultos | ≥18 (años) | |||
| 0 | 40 | 80.0 | ||
| 1 | 5 | 10.0 | ||
| 2 | 5 | 10.0 | ||
| ≥3 | 0 | |||
| Total | 50 | |||
| <18 (años) | ||||
| 0 | 141 | 54.0 | ||
| 1 | 65 | 25.0 | ||
| 2 | 38 | 14.6 | ||
| ≥3 | 17 | 6.4 | ||
| Total | 261 | |||
| Anomalias congenitas | Sistema u organo | |||
| Nervioso | 27 | 8.7 | ||
| Ojo | 10 | 3.2 | ||
| Cardiovascular | 28 | 9.0 | ||
| Urogenital | 27 | 8.7 | ||
| Musculo esquelético | 160 | 51.4 | ||
| Cavidad oral | 12 | 3.9 | ||
| Integumento | 24 | 7.7 | ||
| No | 23 | 7.4 | ||
| Total | 311 | |||
| **La historia del nacimiento no se pregunto a los pediatras. La historia de nacimiento no se incluyó en la historia clínica. Los adultos no se incluyeron en este análisis. SF= forma sindrómico; NSF= forma no sindrómica; MMF= malformación múltiple |
||||
| Codigo | Herencia Mendeliana en el hombre | n | % |
|---|---|---|---|
| 305400 | Aarskog-Scott | 10 | 17.0 |
| 101200 | Apert | 1 | 1.7 |
| 601701 | Arthrogriposis y displasia ectodermica | 1 | 1.7 |
| 123500 | Crouzon | 1 | 1.7 |
| 305100 | Displasia ectodermica hipohidrotica 1 | 3 | 5.1 |
| 129900 | Ectrodactilia, displasia ectodermica y fisura labio palatina 1 | 1 | 1.7 |
| 129830 | Ectrodactilia y fisura palatina | 1 | 1.7 |
| - | Alcohol fetal | 1 | 1.7 |
| 164210 | Microsomia hemifacial | 1 | 1.7 |
| 601471 | Parálisis facial congénita hereditaria 1 | 1 | 1.7 |
| 142900 | Holt-Oram | 1 | 1.7 |
| 300337 | Hipomelanosis de Ito | 1 | 1.7 |
| - | Klinefelter | 1 | 1.7 |
| 154700 | Marfan | 2 | 3.4 |
| 163950 | Noonan | 1 | 1.7 |
| 6002510 | Hendidura fascial oblicua 1 | 1 | 1.7 |
| 311200 | Orofaciodigital 1 | 3 | 5.1 |
| 133900 | Orofaciodigital 5 | 1 | 1.7 |
| 304120 | Otopalatodigital 2 | 2 | 3.4 |
| 261800 | Pierre Robin | 5 | 8.4 |
| 119500 | Pterigio popliteo | 2 | 3.4 |
| 106600 | hipodoncia-holigodoncia | 1 | 1.7 |
| 117550 | Sotos | 2 | 3.4 |
| - | Sindrome de Turner | 1 | 1.7 |
| 192350 | Asociación de VACTERL | 1 | 1.7 |
| 119300 | Van der Woude 1 | 3 | 5.1 |
| 192430 | Velocardiofacial | 10 | 17.0 |
| Total | 59 | ||
| Codigo= de OMIM, Catalog of Human Genes and Genetic Disorders | |||
La frecuencia de prematuridad fue similar en las tres formas clínicas. (Tabla 5). En relación a los antecedentes de riesgo antenatal, el grupo de trastornos hipertensivos del embarazo mostró asociación estadísticamente significativa con los casos sindrómicos (p= 0.05). Así mismo, las patologías del sistema cardiovascular, la falla respiratoria, el síndrome convulsivo y la displasia del desarrollo de la cadera (p= 0.000, p= 0.0005, p= 0.002, = 0.0006, respectivamente) (Tabla 5). El parto pretérmino no mostró una asociación con significancia estadística (p= 0.67).
| Variables | FS | FNS | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| n | n | Total | OR | p | ||
| Condición de riesgo | ||||||
| Trabajo de parto pretérmino | Si | 1 | 1 | 2 | ||
| No | 48 | 184 | 232 | 3.8 | 0.3700 | |
| Oligohidramnios | Si | 1 | 6 | 7 | ||
| No | 48 | 179 | 227 | 0.6 | 1.0000 | |
| THE | Si | 7 | 11 | 18 | ||
| No | 42 | 174 | 216 | 2.6 | 0.0500 | |
| Hemorragia del primer trimestre (causa no especificada) | Si | 1 | 5 | 6 | ||
| No | 48 | 180 | 228 | 0.7 | 1.0000 | |
| RCF | Si | 1 | 6 | 7 | ||
| No | 48 | 179 | 227 | 0.6 | 1.0000 | |
| Estado fetal no satisfactorio | Si | 1 | 1 | 2 | ||
| No | 48 | 184 | 232 | 3.8 | 0.3700 | |
| RPM | Si | 1 | 2 | 3 | ||
| No | 48 | 183 | 231 | 1.9 | 0.5000 | |
| Comorbilidades | ||||||
| Infección respiratoria | Si | 10 | 26 | 36 | 0.3000 | |
| No | 39 | 159 | 198 | 1.6 | ||
| Enfermedad del TGI | Si | 7 | 13 | 30 | ||
| No | 42 | 172 | 214 | 2.2 | 0.1000 | |
| Patología cardíaca | Si | 14 | 2 | 16 | ||
| No | 35 | 183 | 218 | 36.7 | 0.0000 | |
| DDC | Si | 6 | 3 | 9 | ||
| No | 43 | 182 | 225 | 8.5 | 0.0006 | |
| Falla Respiratoria | Si | 7 | 7 | 14 | ||
| No | 42 | 178 | 220 | 4.2 | 0.0005 | |
| Enfermedad neonatal | Si | 6 | 16 | 22 | ||
| No | 43 | 169 | 212 | 1.5 | 0.4400 | |
| Oftalmopatía | Si | 3 | 4 | 7 | ||
| No | 46 | 181 | 227 | 2.95 | 0.1500 | |
| OMC | Si | 4 | 27 | 31 | ||
| No | 45 | 158 | 203 | 0.5 | 0.2300 | |
| Sindrome convulsivo | Si | 8 | 5 | 13 | ||
| No | 41 | 180 | 221 | 7 | 0.0020 | |
| Enfermedad renal y/o tracto urinario | Si | 2 | 2 | 4 | ||
| No | 47 | 183 | 230 | 3.9 | 0.1500 | |
| SF= forma sindrómico; NSF= forma no sindrómica; THE= Trastornos hipertensivos en el embarazo; RCF restricción del crecimiento fetal; RPM= ruptura prematura de membrana; TGI= tubo gastrointestinal; DDC= displasia del desarrollo de la cadera; OR= odds ratio | ||||||
El presente estudio es el primero en Colombia que explora en la población con FOF forma sindrómica factores clínicos asociados y fortalece la epidemiologia descriptiva en torno a estas malformaciones 11,12,14. La distribución de la población con FOF evaluada de acuerdo al sexo, tipo de fisura y lateralidad son consistentes con lo publicado en estudios anteriores 6,7,15-17.
La caracterización de los síndromes muestra que el síndrome de Aarskog (SAA) es el más frecuente. Este resultado difiere de lo descrito en estudios previos, en donde el síndrome de Van der Woude (VDW) es el más común 6,7,18.
Se ha descrito en el SAA un patrón de herencia ligado a X y mutaciones en FGD1. Sus características fenotípicas incluyen baja estatura, hipertelorismo, sinofris, braquidactilia, anomalías urogenitales, criptorquidia entre las más frecuentes 19,20. A pesar que las manifestaciones clínicas están bien descritas, el diagnóstico clínico no es simple, pues es una entidad que exhibe un espectro clínico heterogéneo y variable 21,22. Considerando lo anterior y adicional a la importancia del entrenamiento por parte del clínico a la hora de establecer este diagnóstico, es posible que esta entidad este siendo sub-diagnosticada y por esta razón la frecuencia en estudios previos se muestre menor. Hay que considerar factores étnicos y geográficos específicos de la población Colombiana en la distribución de frecuencia de los síndromes, pues son claras que las tasas de prevalencia de las FOF en poblaciones de origen amerindio son más altas 1-3.
La frecuencia hallada del SAA indica dos aspectos importantes: la importancia del diagnóstico molecular en los casos sindrómicos en aras de confirmar los diagnósticos clínicos y la necesidad de llevar a cabo estudios dirigidos a caracterizar con precisión aspectos étnicos y mutaciones fundadoras en FGD1 en la población con FOF forma sindrómica.
En relación a las anomalías congénitas, las que comprometen el sistema músculo esquelético son las mas frecuentes. Estos hallazgos son consistentes con los de Calzolari et al 23. Esta observación puede reflejar el impacto de varios genes involucrados en la patogenia de las FOF cuyo rol en la formación y desarrollo del tejido conectivo es bien conocido 4,24.
Según Sekhon et al. 25, las anomalías faciales son las más frecuentes, seguidas por las que comprometen el ojo y sistema lagrimal, el sistema nervioso central, extremidades y el sistema cardiovascular. Hay que resaltar que la mayoría de las anomalías faciales y de extremidades derivan del tejido conectivo. Es importante considerar que los resultados de prevalencia de las anomalías asociadas en los estudios publicados con anterioridad varia considerablemente por factores metodológicos 26.
El papel de las condiciones de alto riesgo antenatal en la población con FOF sindrómica no ha sido estudiado. Nuestro trabajo es el primero en observar la asociación de los trastornos hipertensivos del embarazo con la FS (OR= 8.5).
Los genes involucrados en este espectro de síndromes de FOF tienen un papel clave en los la proliferación del epitelio, mesénquima, angiogénesis, migración y adhesión celular. Todos estos procesos, esenciales para el desarrollo embriológico de las estructuras orofaciales 7,27,28.
Uno de los eventos principales fisiopatológicos de los trastornos hipertensivos del embarazo es la interacción ineficaz entre la decidua y el trofoblasto 29-31. Estas interacciones dependen en gran medida de dos eventos: la activación del endotelio materno inducida por moléculas de adhesión celular del trofoblasto que permite su posterior adherencia 32,33 y la transición epitelio-mesénquima durante la diferenciación del trofoblasto 34,35. Al analizar estos aspectos fisiopatológicos de la FS y los trastornos hipertensivos del embarazo es posible ver que en ambas entidades hay alteraciones en los procesos de: 1) adhesión celular, 2) transición epitelio-mesénquima y 3) angiogénesis.
Transforming growth factor-beta 3 (TGF-β3) es una proteína implicada en la proliferación y diferenciación celular del epitelio, células endoteliales y matriz extracelular 36-40. Se ha descrito TGF-β3 como un gen candidato de la preeclampsia 36-39 asi como algunos polimorfismos de riesgo para FOF 37,39. Basado en esto, encontramos similitudes patogénicas entre ambas condiciones que podrian explicar esta asociación: 1) TGF-β3 es esencial para la invasión trofoblástica, por lo tanto mutaciones sobre este gen podría favorecer la aparición de esta patologia obstétrica, 2) TGF-β3 es fundamental en los procesos de adhesión celular y síntesis de matriz extracelular, involucrados en la formación de estructuras craneofaciales. TGF-β3 puede estar involucrado en la fisiopatología de las FOF sindromica y los trastornos hipertensivos del embarazo de las madres de estos pacientes. Estudios moleculares en pacientes sindrómicos y en sus madres deben ser planteados para probar esta hipótesis.
La asociación de la FS y la displasia del desarrollo de la cadera (DDC) no ha sido reportada previamente. La etiología de la DDC es multifactorial, pero es claro que hay un componente genético 41,42. Aunque es bien conocido que el oligoamnios en un factor mecánico de riesgo para DDC, la asociación de la FS y oligoamnios analizada en este estudio no mostró significancia estadística. Las relaciones de causalidad entre FS y DDC deben ser exploradas en próximos trabajos, con el propósito de plantear un cribado mas temprano y amplio de DDC en la población sindrómica.
Desalu et al., establece que las anomalías anatómicas de las FOF incrementan el riesgo de complicaciones de la via área en la cirugía reparativa 43. Caracteristicas clínicas como las disostosis mandibulo-faciales y las malformaciones cardiacas congénitas también incrementa el riesgo 44. La asociación entre la FS y la insuficiencia respiratoria (OR= 4.2) mostrada en este estudio es coherente con lo descrito.
El parto pretérmino y las demás condiciones de riesgo antenatal (excepto los trastornos hipertensivos del embarazo) no muestran asociaciones con significancia estadística, probablemente por la limitación del poder que da el tamaño de la muestra.
Los hallazgos de este estudio dan una la línea de base para el estudio de hipótesis y mejorar el abordaje diagnóstico y terapéutico de este grupo poblacional. Los clínicos pueden tener como guía este estudio en el diseño de estrategias dirigidas a mejorar el bienestar de sus pacientes con FOF y sus familias.
Se han hecho pruebas moleculares en algunos casos sindrómicos y el análisis de los resultados están publicados. Establecer relaciones de causalidad de las asociaciones descritas es uno de los objetivos de próximos estudios.
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