Metanálisis de la administración de aspirina para prevenir los trastornos hipertensivos del embarazo

Agustín Conde, M.D.¹, Ana Cecilia Kafury, M.D.², Oscar Arana, M.D.³

1. Ginecólogo y obstetra, Investigador y epidemiólogo perinatal, Fundación para la Investigación en Reproducción y Medicina Perinatal-Invest, Cali, Colombia.

2. Ginecóloga y obstreta, Cali, Colombia.

3. Director, Clínica Rafael Uribe Uribe, Cali, Colombia.

RESUMEN

Se analizaron todas las investigaciones clínicas aleatorias aparecidas en la literatura mundial después de 1980 que enfocaran la prevención de los trastornos hipertensivos del embarazo con el uso de la aspirina. Los criterios de inclusión se evaluaron por medio de los principios estándar para los ensayos clínicos al azar. Luego se calculó la razón tipo de las diferencias (odds ratio, OR) para todos los estudios con su respectivo intervalo de confianza de 95%. Una p < 0.05 se consideró estadísticamente significativa. Alcanzaron los criterios de inclusión 12 estudios clínicos. El metanálisis mostró que si se administraba aspirina durante el embarazo se reducía significativamente el riesgo de preeclampsia (OR típico = 0.52 con IC 95% = 0.40-0.68) pero no el riesgo de hipertensión gestacional (OR típico = 0.93 con IC 95% = 0.74-1.17).

Palabras claves: Embarazo. Preeclampsia. Metanálisis. Aspirina.

Colombia Med 1995; 26: 16-20

Los trastornos hipertensivos del embarazo (THE) son causa primaria de morbilidad materna y prerinatal especialmente en países en vía de desarrollo^1-4.

En 1985, Beaufils et al.⁵ sugirieron el uso de agentes antiplaquetarios en la prevención de la preeclampsia. Desde entonces, se han realizado varias investigaciones clínicas al azar con el fin de evaluar la eficacia de esta conducta para prevenir los THE. Sin embargo, casi todos los estudios publicados tiene un tamaño pequeño en sus muestras, con diversos enfoques terapéuticos, lo que resta validez a las conclusiones.

El metanálisis "overview" es una nueva disciplina que revisa en forma crítica los resultados de trabajos previos y los combina estadísticamente. Sus propósitos son:

• Aumentar el poder estadístico para los puntos finales primarios y para los subgrupos.
• Resolver incertidumbres cuando los informes están en desacuerdo.
• Mejorar los estimativos de la magnitud del efecto.
• Responder preguntas no hechas en los trabajos individuales.

El objetivo del presente estudio es revisar la relación entre la ingesta de dosis bajas de aspirina en la prevención de los THE mediante la metodología del metanálisis de los estudios existentes.

MATERIALES Y METODOS

Se revisaron todos los estudios de ingesta de aspirina a bajas dosis para prevenir los THE, y se consultó la literatura médica aparecida en idiomas inglés y castellano. Los procedimientos para identificar tales estudios incluyeron: búsqueda con ayuda de computador (Medline), bibliografía de estudios publicados, ODPT (The Oxford Database of Perinatal Trials) y capítulos en textos estándar sobre hipertensión en el embarazo. Sólo se consideraron las investigaciones clínicas al azar (randomizadas). La elegibilidad se determinó por la lectura de las secciones de materiales y métodos (primariamente) y resultados (secundariamente). Los estudios se consideraron elegibles si alcanzaban los siguientes criterios:

• La definición de THE se estableció claramente. En la discusión de los resultados, el término hipertensión gestacional se definió como presión arterial sistólica mayor o igual a 140 mm Hg o presión arterial diastólica mayor o igual a 90 mm Hg sin proteinuria, después de la semana 20 de gestión o durante el período postparto, el término preeclampsia, se reservó para la combinación de hipertensión gestacional y proteinuria.
• Que se hubiera estudiado un grupo control y la asignación de la intervención se hubiera hecho con un método formal de aleatorización.
• Los datos numéricos para todas las variables bajo estudio se debían haber expuesto separadamente.

Los datos los recopilaron dos de los autores y se discutieron de manera conjunta. Tradicionalmente, los ensayos individuales se agruparon de acuerdo con la clase de tratamiento, el punto final de interés, o ambos; se presentan en orden descendente de acuerdo con el año de publicación o con la calidad del estudio. Las diferencias agrupadas entre los grupos en tratamiento y en control, se presentan como una sumatoria de los resultados de los ensayos individuales.

El modelo estadístico empleado en el presente metanálisis es el descrito por Mantel & Haenszel⁶ que supone efectos idénticos del tratamiento en los estudios (homogeneidad del verdadero efecto del tratamiento) y las varianzas alrededor de cada efecto promedio depende, primariamente, del tamaño de cada estudio.

Los resultados de Mantel & Haenszel⁶ se informan usualmente como la razón de las diferencias o posibilidades (odds ration, OR) con varianzas calculadas por el procedimiento de Peto y que fue descrito por Yusuf et al.⁷ y Collins et al.⁸ Las OR representan la probabilidad de ocurrencia de un evento en el grupo tratado en comparación con la misma probabilidad en el grupo control y generan finalmente una OR típica que sintetiza la totalidad de la evidencia estudiada.

Para las OR individuales y típicas se calcularon intervalos de confianza de 95% con los procedimientos estadísticos ya descritos^8,9. Cuando el intervalo de confianza de 95% para OR excluye la unidad, se afirma que este estimativo ha alcanzado el valor normal de p < 0.05.

Collins et al.⁸ hacen énfasis en que el metanálisis más que suponer que los efectos del tratamiento sean exactamente del mismo tamaño, indica que los efectos reales en los diferentes estudios "apuntan en la misma dirección general".

RESULTADOS

Se encontraron 14 estudios que habían evaluado la asociación entre el empleo de la aspirina (ASA) y la incidencia de THE. De ellos, se rechazaron 2 por razones que se discutirán más adelante. Los restantes 12 estudios de clasificaron de acuerdo con las medidas primarias de resultado (hipertensión gestacional y preeclampsia): 8 evaluaron las 2 entidades, 3 sólo preeclampsia y 1 sólo hipertensión gestacional.

Beaufils et al.⁵ realizaron un estudio al azar en 102 gestantes, que según sus antecedentes obstétricos, presentaban alto riesgo de desarrollar THE o retardo en el crecimiento intrauterino. Todas ingresaron al estudio durante el primer trimestre de gestación y se asignaron a 2 grupos. Las 52 pacientes que conformaron el grupo tratado recibieron 300 mg de dipiridamol y 150 mg de ASA por día, mientras que las otras 50 no recibieron ningún tratamiento y sirvieron como grupo control. En ese último grupo, 6 (13%) desarrollaron preeclampsia y ninguna en el grupo tratado. Sin embargo, en este estudio se utilizaron concomitantemente 2 medicamentos, lo que imposibilita valorar su ación individual. Por otro lado, el estudio no fue ciego pues las gestantes del grupo tratado y el método tratante conocían la medicación administrada: además, el grupo control no recibió placebo. Por estas razones no se incluyó en el metanálisis.

Wallenburg et al.⁹ evaluaron la acción de la ASA a través de un estudio clínico aleatorio doble ciego que incluyó 46 primigestantes sanas, normotensas y con alto riesgo de desarrollar THE, seleccionando aquellas con una prueba positiva de infusión de angiotensina II. Las gestantes recibieron al azar 60 mg de ASA por día o un placebo, a partir de las 28 semanas de gestación hasta el parto. Cada grupo estuvo constituido por 23 pacientes; 52% de las incluidas en el grupo placebo y 9.5% de las tratadas con ASA desarrollaron preeclampsia. El pequeño número de pacientes y el criterio de inclusión exigido (prueba de angiotensina positiva), impiden generalizar las conclusiones.

Schiff et al.¹⁰ en 1989, publicaron un trabajo clínico aleatorio para evaluar la administración de ASA en la prevención de los THE; 65 pacientes con prueba positiva de decúbito supino (roll over test) se separaron al azar en 2 grupos: 34 recibieron 100 mg de ASA diarios y 31 placebo desde la semana 28 a 29 hasta 5 días antes de la fecha probable del parto. Los resultados mostraron una incidencia significativamente de THE en el grupo tratado en comparación con el grupo placebo (11.8% y 35.5%, respectivamente, p < 0.05). La edad gestacional al nacer fue mayor en el grupo tratado con ASA en 11 ± 3.6 días.

En 1989 Benigni et al.¹¹ condujeron otra investigación que concluyó 33 embarazadas con los siguientes antecedentes obstétrico: muerte fetal por insuficiencia placentaria, retardo del crecimiento intrauterino severo, o comienzo precoz de la preeclampsia, o hipertensión arterial crónica. En forma aleatoria, 17 recibieron 60 mg diarios de ASA y 16 placebo, desde la semana 12 de gestación hasta el parto. El diseño fue simple ciego pues el médico tratante estaba en conocimiento de la medición que recibiría cada paciente. Para evaluar el efecto de la ASA sobre la síntesis de tromboxano A₂ y prostaciclina, se cuantificó la excreción urinaria de sus principales metabolitos, tromboxano B₂ y 6-ceto-prostaglandina F₁ respectivamente, en la duodécima semana de gestación y al término. Los resultados pusieron de manifiesto una diferencia no significativa para el desarrollo de THE (3/16 en el grupo control y 0/17 en el grupo ASA, p = 0.10). En cambio, la duración del embarazo y el peso promedio de los recién nacidos fueron significativamente mayores en el grupo de ASA; asimismo se demostró una disminución en la excreción urinaria del metabolito del tromboxano A₂ en el grupo tratado mientras se mantuvo constante en el grupo control. Los metabolitos de la prostaciclina no sufrieron cambios significativos en ninguno de los grupos. En este estudio no se evidenció una acción significativa de la ASA para prevenir los THE.

MacParland et al.¹² realizaron un estudio que incluyó 100 nulíparas. El criterio de inclusión fue constatar circulación útero-placentaria anormal evaluada por ultrasonido Doppler. Las pacientes se dividieron al azar en 2 grupos para recibir 75 mg de ASA por día (N = 48) o placebo (N = 52) desde las 24 semanas de gestación hasta el parto. El estudio se realizó con enmascaramiento de la administración y recepción del tratamiento (doble ciego). En el grupo placebo se vio una incidencia significativamente mayor de THE que en el grupo ASA (25% y 12.5%, respectivamente). Con esta dosis de ASA, al igual que en los estudios citados antes, no se observaron efectos colaterales en las madres ni en los recién nacidos. El diseño del estudio tuvo una metodología correcta.

Los datos acerca de estudios más pequeños y que no se publicaron, fueron proporcionados a los autores por el Oxford Database of Perinatal Trials (ODPT)¹³, entidad que se dedica a la búsqueda de esta clase de estudios alrededor del mundo.

El estudio italiano de aspirina en el embarazo¹⁴, publicado en 1993, reclutó a 1,106 mujeres que cumplían por lo menos uno de los siguientes criterios: edad < 18 ó > 40 años, hipertensión crónica leve o moderada (TA diastólica entre 90 y 110 mm Hg), nefropatía con TA y pruebas de función renal normales, historia de THE o retardo en el crecimiento intrauterino, embarazo gemelar y THE, o signos tempranos de retardo en el crecimiento intrauterino en el embarazo actual.

Las mujeres se asignaron aleatoriamente al grupo tratado con 50 mg diarios de ASA hasta el nacimiento (N = 583) o al no tratado (N = 523). Durante el seguimiento se perdieron 18 gestantes en el grupo tratado y 46 en el grupo no tratado. En el grupo ASA, desarrollaron hipertensión gestacional 16.4% y preclampsia 2.9%, mientras en el grupo no tratado desarrollaron desarrollaron estas entidades 12.5% y 2.7%, respectivamente. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Este estudio presentó varios problemas metodológicos en la aleatorización (como lo reconocen los mismos autores); además no se administró placebo al grupo control, y se introdujo así un sesgo importante, pues no hay seguridad que las mujeres del grupo no tratado no hubiera ingerido ASA durante la gestación. Por estas razones no se incluyó en el metanálisis.

Sibai et al.¹⁵ estudiaron 2,985 embarazadas, nulíparas y normotensas a quienes se les asignó desde las semanas 13 a 26 a recibir al azar 60 mg diarios de ASA (N = 1,485) o placebo (N = 1,500). La incidencia de pleeclampsia fue más baja en el grupo ASA (4.6%), que en el grupo placebo (6.3%; p = 0.05), mientras la incidencia de hipertensión gestacional fue 6.7% y 5.9%, respectivamente. El análisis por subgrupos mostró que la administración de ASA tuvo un mayor beneficio entre las mujeres con una TA sistólica inicial > 120 mm Hg. Sin embargo, la incidencia de abruptio placentae fue mayor entre las que recibieron ASA (11 gestantes vs. 2 en el grupo placebo: p = 0.01).

Hauth et al.¹⁶ eligieron al azar 604 mujeres (nulíparas, sanas y gestación única) en la semana 24, para recibir 60 mg diarios de ASA o placebo hasta el nacimiento. Se encontró preeclampsia en 1.7% del grupo ASA y 5.6% del grupo placebo (p < 0.05) e hipertensión gestacional en 6.3% y 5.6%, respectivamente.

El metanálisis de la administración ASA e incidencia de preeclampsia reúne un total de 4,176 pacientes evaluadas; de ellas 2,138 recibieron ASA y 2,038 placebo (Cuadro 1). En 9 de los estudios se aprecia una menor incidencia de preeclampsia en el grupo tratado con ASA, con respecto al grupo placebo, aunque en 6 la diferencia no fue estadísticamente significativa. La medida resumen de estos trabajos determinada a través de la OR típica expresa una reducción significativa de 48% en la aparición de preeclampsia en el grupo que recibió ASA (OR = 0.52; IC 95%: 0.40-0.68).

Cuadro 1

Metanálisis de la Administración de Aspirina y Preeclampsia

Autor	Año	Grupo				OR	IC 95%
		Experimental		Control			Bajo	Alto
		Obs	Total	Obs	Total
Wallenburg	1986	0	23	8	23	0.09	0.02	0.42
Railton (ODPT)	1988	4	29	4	14	0.39	0.08	1.95
Schiff	1989	1	34	7	31	0.17	0.04	0.73
Sibai	1989	0	30	0	10	1.00	1.00	1.00
Benigni	1989	0	17	0	16	1.00	1.00	1.00
Dekker	1989	0	5	1	5	0.14	0.00	6.82
Uzan	1990	5	156	8	73	0.24	0.07	0.78
McParland	1990	1	48	10	52	0.18	0.05	0.61
Roberts	1990	1	9	3	12	0.42	0.05	3.63
Sibai	1993	69	1485	94	1500	0.73	0.53	1.00
Hauth	1993	5	302	17	302	0.32	0.14	0.76
OR típica e IC 95%						0.52	0.40	0.68

En el Cuadro 2 se aprecia el efecto de ASA en la incidencia de hipertensión gestacional valorado por un metanálisis que incluye 9 trabajos con diseño aleatorio. En 6 de ellos es manifiesta la incidencia menor de hipertensión gestacional en el grupo tratado con ASA respecto al placebo; pero ninguno de ellos tiene significancia estadística (el valor de uno se incluye en todos los intervalos de confianza). En total recibieron ASA 2,116 pacientes y placebo 2,031. La OR típica de 0.93 indica una protección de sólo 7% y no es estadísticamente significativa (IC 95%: 0.74-1.17).

Cuadro 2

Metanálisis de la Administración de Aspirina e Hipertensión Gestacional

Autor	Año	Grupo				OR	IC 95%
		Experimental		Control			Bajo	Alto
		Obs	Total	Obs	Total
Wallenburg	1986	3	23	4	23	0.72	0.15	3.53
Schiff	1989	3	34	4	31	0.66	0.14	3.13
Sibai	1989	0	30	0	10	1.00	1.00	1.00
Benigni	1989	0	17	3	16	0.11	0.01	1.15
Uzan	1990	40	156	25	73	0.66	0.35	1.21
McParland	1990	6	36	13	42	0.47	0.17	1.30
Davies	1991	3	33	8	34	0.35	0.10	1.28
Sibai	1993	100	1485	89	1500	1.14	0.85	1.54
Hauth	1993	19	302	17	302	1.13	0.57	2.21
OR típica e IC 95%						0.93	0.74	1.17

Las Figuras 1 y 2 expresan de una manera gráfica los datos de los Cuadros 1 y 2.

Figura 1. Metanálisis de la administración de aspirina durante el embarazo para

Figura 2. Metanálisis de la administración de aspirina durante el embarazo para la

DISCUSIÓN

La magnitud del efecto varía mucho en los estudios analizados. El principal factor responsable de la variabilidad es el reducido tamaño de la muestra en la mayoría de los estudios. En líneas generales, la dirección del efecto ASA apunta hacia la protección en la incidencia de hipertensión gestacional y preeclampsia. Sin embargo, antes de recomendar el uso rutinario de ASA durante el embarazo es necesario responder algunas inquietudes relacionadas con la definición del perfil de las pacientes que más se beneficiarían con el procedimiento.

Los estudios se realizaron en gestantes de "alto riesgo", determinado por sus antecedentes, pruebas clínicas o biofísicas y es bien sabido que, en la actualidad, no existe un predictor seguro (clínico, bioquímico o biofísico) con alta sensibilidad y valor predictivo positivo que se pueda usar en la práctica clínica diaria.

Otro hecho inquietante es la mayor incidencia de abruptio placentae entre las usuarias de ASA descrita por Sibai et al.¹⁵ y, aunque el tamaño de la muestra no tiene el poder suficiente para hacer conclusiones definitivas, este punto también debe ser resuelto en el futuro.

En la actualidad se están llevando a cabo más de 10 investigaciones clínicas aleatorias en todo el mundo, que incluirán aproximadamente 25,000 mujeres (CLASP, BLASP, ERASME, Francia, Brasil, etc.), que seguramente darán respuesta definitiva a los interrogantes planteados.

En conclusión:

• Hasta la fecha, la administración de ASA durante el embarazo disminuye significativamente la incidencia de preeclampsia, pero no la de hipertensión gestacional.
• No se han informado efectos adversos feto-neonatales. La incidencia de abruptio placentae fue mayor entre las usuarias de ASA en el estudio que mejor cumplió los requisitos metodológicos exigidos. Sin embargo, esto no se observó en ningún otro estudio.
• La administración de ASA no ha reducido los indicadores de morbimortalidad perinatal. Sin embargo, los tamaños de las muestras no tienen el suficiente poder para hacer esta afirmación en forma categórica.
• En la actualidad, la terapia profiláctica con ASA durante el embarazo, no se debe recomendar en forma rutinaria hasta no resolver todas las inquietudes formuladas.

SUMMARY

All of the randomized controlled trials of administration of aspirin for the prevention of hypertensive disorders of pregnancy published afther 1980 were assessed. The inclusion criteria were evaluated by means of selected standards and principles for clinical trails. A typical odds ratio with 95% confidence interval as calculated for every study. A p < 0.05 as considered significant statistically. Only 12 clinical trials met the inclusion criteria. Metanalyses showed that administration of aspirin significantly reduces the risk of preeclampsia (typical odds ratio = 0.52; 95% CI = 0.40-0.68). The risk of gestational hypertension remained unchangeable (typical odds ratio = 0.93; 95% CI = 0.74-1.17).

REFERENCIAS

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5. Beaufils M, Uzan S, Donsimoni R, Colau JC. Prevention of preeclampsia by early antiplatelet therapy. Lancet 1985, 1: 840-42.

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10. Schiff E, Peleg E, Goldenberg M, et al. The use of aspirin to prevent pregnancy-indeced hypertension and lower the ratio of thromboxane A, to prostacyclin in relatively high risk pregnancies. N Engl J Med 1989; 321: 351-56.

11. Benigni A, Gregorini G, Frusca T, et al. Effect of low-dose aspirin on fetal and maternal generation of thromboxane by platelets in women at risk for pregnancy-induced hypertension. N Engl J Med 1989; 321: 357-62.

12. McParland P, Pearce JM, Chamberlain GVP. Doppler ultrasound and aspirin in recognition and prevention of pregnancy indeced hypertension. Lancet 1990; 335: 1552-55.

13. Collins R, Wallenburg HCS. Pharmacological prevention of hypertensive disorders in pregnancy. In Oxford Database of Perinatal Trials. Version 1.3 disk issue 7. Chalmers, I (ed.). Spring, 1992.

14. Italian study of aspirin in pregnancy. Low-dose aspirin in prevention and treatment of intrauterine growth retardation and pregnancy-induced hypertension. Lancet 1993; 341: 396-400.

15. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, nulliparous pregnant women. N Engl J Med 1993; 329: 1213-18.

16. Hauth JC, Goldenberg RL, Parke CR, et al. Low-dose aspirin therapy to prevent preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1983; 168: 1083-93.