Los linfocitos B son células del sistema inmune y efectores primarios de la inmunidad humoral, se especializan en sintetizar y secretar inmunoglobulinas (Ig) y se originan a partir de las células madre hematopoyéticas pluripotentes 1 . La leucemia linfoide crónica (LLC) fue ubicada en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2 dentro de las neoplasias de células B maduras y se caracteriza por la acumulación de células linfoides de linaje B maduras pero inmunológicamente incompetentes en sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos, bazo y otros tejidos. Su diagnóstico, en ausencia de infiltración tisular extramedular, requiere una linfocitosis monoclonal sostenida mayor a 5x109/L en sangre periférica con el inmunofenotipo característico al evaluarla por citometría de flujo que consiste en positividad para CD19, CD20 débil, co-expresión aberrante de CD5, CD23 y expresión débil de inmunoglobulinas de superficie 3-5.
Las causas de la LLC son desconocidas, sin embargo, se sabe que la existencia de antecedentes familiares es uno de los factores de riesgo que predisponen a padecer esta enfermedad 6. Los familiares en primer grado de consanguinidad de pacientes con la patología tienen 7.5 veces más riesgo que la población general de sufrir esta u otra neoplasia linfoide 7, y en estos casos y en la población general, es posible demostrar, mediante citometría de flujo, la presencia en sangre periférica de una población clonal de linfocitos B, condición conocida como linfocitosis monoclonal de células B (LMB) 8.
La LMB es una entidad que se caracteriza por la presencia de poblaciones clonales de linfocitos B en la sangre periférica en una proporción menor a 5x109/L 3, en individuos que no presentan signos clínicos o síntomas de un trastorno linfoproliferativo crónico de células B 9. Según la clasificación actual, existen dos tipos de LMB, la tipo LLC y la tipo No-LLC; siendo la más frecuente la tipo LLC (75 % de los casos) 9. En esta última, las células B clonales presentan características inmunofenotípicas idénticas a las observadas en la LLC ya descritas anteriormente. Se ha encontrado que dentro de la LMB tipo LLC el número de células B clonales circulantes puede ser variable, permitiendo una subclasificación en LMB clínica (cLMB) y LMB de recuento bajo. La primera se caracteriza por la presencia de linfocitosis y una concentración de células B clonales mayor o igual a 1.5x109/L; y la segunda es detectada durante estudios de tamización utilizando técnicas sensibles, y tiene un recuento de células B clonales menor de 0.05x 109/L 9.
Varios estudios han reportado una prevalencia variable de LMB, dependiente en gran medida de las características de la población examinada y de los métodos de detección utilizados para su identificación; se estimó que aproximadamente 10 a 15% de las personas con linfocitosis tienen LMB 10. La prevalencia en el adulto en general (sin incluir aquellos con un historial familiar de LLC) osciló entre 0.12 y 14.3 % 11. En estudios realizados en la población sana utilizando técnica de citometría con dos canales de fluorescencia, se detectó una prevalencia de LMB del 0.12% 12, trabajos donde se utilizaron cuatro fluorocromos, informaron una prevalencia de 3.5 a 3.8% 13, 14, y aquellas investigaciones con cinco y ocho colores reportaron 7.7 % y 12.0% respectivamente 9, 15. Al estudiar personas con historia de LLC familiar (condición caracterizada por la presencia de dos o más personas con el diagnóstico de LLC en el interior de una misma familia), las prevalencias son altas independientemente de la técnica de citometría de flujo utilizada, por ejemplo, Rawstron et al. 16, utilizaron citometría de flujo de cuatro colores e identificaron LMB en el 13.5% de familiares en primer grado de consanguinidad de pacientes con este tipo de LLC. También se ha podido establecer el aumento en los casos de LMB a medida que aumenta la edad de las personas estudiadas 13, 15. Con base en estos reportes se identificaron cuatro parámetros como los principales determinantes de la prevalencia de la LMB: a) la presencia o ausencia de una linfocitosis absoluta, b) la edad de la población objeto de la investigación, c) la sensibilidad de detección de la técnica de citometría de flujo empleada, y d) la presencia o ausencia de una historia familiar de LLC 17.
Diferentes estudios basados en grandes series hospitalarias de LMB 18, 19 han puesto en manifiesto un riesgo más elevado de los sujetos con LMB de progresar a LLC. Prueba de ello es la investigación de cohorte prospectivo, realizada por Landgren et al. 19, que comprobaron la hipótesis que la LLC está siempre precedida por LMB. En esta, se detectaron clones de células B en 44 de 45 muestras (98%) de linfocitos criopreservados, obtenidos en sangre de sujetos sin cáncer en los que posteriormente se diagnosticó LLC. Este estado precursor tuvo una duración de 6 meses a 6 años antes del desarrollo de leucemia. En Colombia no se encontraron reportes que provean datos sobre la epidemiología y dinámica de la LMB, por lo tanto se desconoce el comportamiento de esta entidad hematológica en el país y en particular en Medellín. En Antioquia para el período 2007-2009, el cáncer de origen hematopoyético (leucemias y mielomas) ocupó el noveno lugar en morbilidad, con una distribución por sexo, levemente superior en hombres, a quienes se les atribuyó aproximadamente el 53% de los casos 20, además las leucemias estuvieron dentro de las primeras diez causas de muerte en el grupo de 18 a 24 años 21. Por tal razón es importante conocer la frecuencia de LMB en familiares de pacientes con LLC esporádica atendidos en instituciones de salud de Medellín, y conocer sus características clínicas y biológicas; esto permitiría realizar un seguimiento en este grupo y tomar medidas preventivas y de control que llevarían a un diagnóstico temprano de un trastorno linfoproliferativo. En el presente trabajo se determinó la frecuencia de linfocitosis monoclonal de células B en familiares de pacientes con leucemia linfoide crónica esporádica.
Se realizó un muestreo no probabilístico por conveniencia en 51 familiares en primer y segundo grado de consanguinidad de 15 pacientes diagnosticados con LLC, estos fueron captados durante los nueve meses. A cada participante se le aplicó una encuesta para obtener datos epidemiológicos y clínicos que permitieran verificar el cumplimiento de los criterios de selección. Los criterios de inclusión fueron: hombres y mujeres mayores de 18 años, que fueran familiar en primer o segundo grado de consanguinidad de pacientes diagnosticados con LLC esporádica independiente del estadio, que no estuvieran diagnosticados o presentaran síntomas de enfermedades infecciosas, inmunológicas o algún tipo de cáncer. Como criterio de exclusión se tuvo las personas que no aceptaran, ni firmaran el consentimiento informado.
Se utilizaron los siguientes criterios diagnósticos 22
1-Detección de una población monoclonal de células B en sangre periférica con restricción de la cadena ligera
2- Presencia de un inmunofenotipo específico de enfermedad.
3- Recuento Absoluto de células B <5 x 109 células /L.
4- Descartar otras características de un trastorno linfoproliferativo: sin linfadenopatía ni organomegalia, ausencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso o sudoración nocturna).
5-No padecer ninguna enfermedad autoinmune o infecciosa.
Se tomaron 10 mL de sangre periférica anticoagulada con EDTA, se realizó un cuadro hemático automatizado y un análisis de citometría de flujo utilizando dos de los tubos (tubos 1 y 2) del panel recomendado por Euro Flow para el diagnóstico de enfermedades linfoproliferativas crónicas de linfocitos B 23 con algunas modificaciones: (i) CD20-V450, CD45-V500c,smIgλ-Isotiocianato de fluoresceína(FITC), smIgk-Ficoeritrina(PE),CD5-Proteína clorofila peridinina-R-ficoeritrina cianina 5.5(PERCPCY5.5),CD19-Ficoeritina-Cianina 7(PECY7), smCD3-Aloficocianina(APC), CD38-Aloficocianina H7(APCH7); (ii) CD20-V450, CD45-V500c,CD23-Isotiocianato de fluoresceína(FITC),CD10-Ficoeritrina(PE), CD19-Ficoeritina-Cianina 7(PECY7), CD200-Aloficocianina(APC), CD43-Aloficocianina H7(APCH7) (Becton Dickinson Biosciences, BDB). Se realizó un lavado de las muestras utilizando 300 µL de sangre total con 10 mL de buffer BSA (BDB), y posterior a este proceso se tomaron 50 µL de sangre lavada y resuspendida y se mezclaron con el volumen correspondiente de cada anticuerpo monoclonal según las instrucciones del fabricante. Las muestras fueron procesadas en un citómetro de flujo FACSCanto II (BDB), previo control de calidad diario con perlas CS&T (BDB) para controlar el funcionamiento del citómetro y para el control de la estandarización con el fin de verificar que las lecturas se hicieran dentro del rango de fluorescencia correspondiente. El análisis se realizó en dos pasos consecutivos. En el primer paso se almacenó la información correspondiente a la celularidad total de la muestra, aproximadamente 1x105 células, mientras que en el segundo paso se almacenó únicamente la información correspondiente a los linfocitos B seleccionados a través de una ventana enriquecida de células CD19+ y/o CD20+, hasta adquirir el máximo de eventos que fueran posibles. Para el análisis de CD38, se consideró un valor positivo mayor al 30% 24. El análisis de los datos se realizó utilizando el programa informático Infinicyt de Cytognos.
En la muestra compatible con linfocitosis monoclonal de células B por citometría de flujo , se realizó análisis citogenético; para esto se remitieron las muestras de sangre periférica anticoagulada con EDTA a un laboratorio de citogenética donde se realizó FISH utilizando las siguientes sondas: Vysis LSI ATM (11q22.3) SpectrumOrange Probe; Vysis LSI TP53 (17p13.1) Spectrum Orange Probe; Vysis LSI D13S25 (13q14.3) Spectrum Orange Probe; Vysis 13q34 Spectrum Green FISH Probe Kit; CEP 12 Spectrum Orange Direct Labeled Fluorescent DNA Probe Kit; Vysis LSI IGH Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (Abbott Molecular); esto con el fin de detectar deleciones en 11q22.3, 13q14.3 y 17p13.1, reordenamientos en 14q32 y trisomía en el cromosoma 12 25.
Para describir el sexo, la edad y los parámetros del cuadro hemático (análisis univariado) se calcularon frecuencias y medidas de resumen; para comparar los recuentos de leucocitos y linfocitos totales con variables como el sexo, parentesco, enfermedad actual, antecedente de enfermedad y consumo de medicamentos (análisis bivariado) se utilizó la prueba U de Mann-Whitney, previa verificación del no cumplimiento del supuesto de normalidad a través de la prueba ShapiroWilk. La información se almacenó y analizó en el software SPSS(r) versión 19.0, en todos los análisis se consideraron significativos valores de p inferiores a 0.05.
El proyecto fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Odontología de la Universidad de Antioquia. El proceso de inclusión y participación voluntaria de los sujetos se realizó en conformidad con las pautas nacionales (Resolución N° 008430 del 4 de Octubre de 1993, República de Colombia, Ministerio de Salud) considerándose de riesgo mínimo, e internacionales (Declaración de Helsinki y sus enmiendas, Asociación Médica Mundial (WMA), Edimburgo, Escocia, Octubre 2008), por las cuales se obtuvo la firma del consentimiento informado de todos los participantes y pacientes con LLC y se respetó su derecho de autonomía y confidencialidad.
Del total de participantes, 20 (39.2%) eran hombres y 31 (60.7%) mujeres, con una edad media de 47.3±10 y un rango entre 26 y 66 años; el 30% de las personas estudiadas eran hermanos del paciente con LLC, mientras que el 70% restante eran hijos. El promedio de leucocitos en los participantes estudiados fue de 7.32 ±1.78x109/L (rango= 4.8-12.85 x 109/L); los linfocitos totales presentaron un promedio de 2.43x109/L (rango= 0.99-4.5 x 109/L). Al comparar los resultados de las pruebas hematológicas se encontraron diferencias significativas (p= 0.030) en el número total de leucocitos entre hombres y mujeres, con valores significativamente mayores en las mujeres, esto mismo se observó en el recuento de linfocitos y las plaquetas; no obstante, no se encontraron diferencias en las variables hematológicas al compararla por parentesco, enfermedad actual, antecedente de enfermedad y consumo de medicamentos. Al estudiar el porcentaje de expresión de CD38 en los linfocitos B del grupo de estudio, se encontró una media de expresión del 15% (rango= 2.6%- 35.3%).
LMB fue detectada en uno (2%) de los 51 familiares analizados, se trató de un participante del sexo femenino de 59 años con un recuento total de leucocitos de 7.7x109/L y un recuento de linfocitos B de 0.124x109/L; de estos 0.04x109/L eran células clonales con restricción de la cadena ligera kappa. La expresión de CD38 en las células de esta participante fue del 6%.Teniendo en cuenta el inmunofenotipo y el recuento de LB clonales se pudo clasificar como LMB tipo LLC de recuento bajo.
Al realizar la detección de alteraciones citogenéticas en el participante con LMB, se detectaron reordenamientos del gen IGH (14q32) en el 43% de las células analizadas y no se encontraron deleciones en 11q22.3, 13q14.3 y 17p13.1, ni trisomía en el cromosoma 12.
La frecuencia de LMB encontrada en esta investigación fue del 2%, lo que resulta menor a lo informado en la literatura en estudios realizados en personas sanas pertenecientes a familias con antecedentes de LLC familiar. Por ejemplo Marti et al. 26, reportaron LMB en un 18 %, mientras que Lanasa et al. 27, analizaron 622 personas y su dato fue del 16.2%. Estos reportes podrían explicar la frecuencia más baja en el presente trabajo, relacionada principalmente con el tipo de LLC en las familias de Medellín que era esporádica. Entre los familiares de pacientes con este tipo de leucemia, las tasas generales de LMB son comparables a la población general, pero los familiares mayores de 60 años muestran un mayor riesgo de LMB, similar a lo observado en individuos no afectados de familias con antecedentes de LLC familiar 28. Esto sugiere que la LMB en estas familias representa una predisposición hereditaria a LLC y que estas dos entidades comparten factores de origen genético. El aumento en el riesgo para estos familiares, indica que las células de fenotipo LLC representan un marcador sustituto del estado de portador 18.
Otro aspecto a tener en cuenta en relación a la frecuencia encontrada es la edad dentro del grupo de estudio, ya que la mayor parte de los sujetos analizados, se encontraron en el rango de 40 a 50 años y sólo el 10% fue mayor de 60 años. Se ha reportado que el comportamiento de la LMB con la edad tiene un patrón similar al de la LLC. En la investigación de Nieto et al. 15, se pudo comprobar que las poblaciones de células B clonales se detectaron progresivamente con el aumento de la edad, en los adultos mayores de 90 años fue del 75%. Algunos investigadores consideran que la LMB podría representar un aspecto normal del sistema inmunológico, especialmente del proceso de inmunosenescencia, por la alta frecuencia de la entidad en personas de edad avanzada, la cual es 100 veces mayor que la de la LLC 9.
Debido a la baja frecuencia del evento, en el presente trabajo no se pudo estudiar prevalencia por subgrupos ni explorar posibles asociaciones entre las variables y la entidad hematológica, sin embargo es importante anotar que el caso positivo para LMB fue de sexo femenino. A diferencia de LLC en donde se ha establecido una relación hombre: mujer de 2:1 29, en LMB los estudios no han sido concluyentes al respecto. Los resultados de un meta análisis de prevalencia de LMB 30, no mostraron diferencias significativas en el riesgo de sufrir LMB entre hombres y mujeres y se halló que solo en los trabajos que incluyeron personas con otras enfermedades hubo una mayor prevalencia en las mujeres, lo cual no podría ser atribuible al sexo, sino a la enfermedad de base. Desafortunadamente, las investigaciones incluidas no exploraron el posible efecto confusor del sexo, lo cual mejoraría la validez interna de estos y la calidad de las conclusiones relacionadas con esta asociación.
En relación a los subtipos de LMB descritos en la literatura, en esta investigación se detectó LMB tipo LLC de recuento bajo; basado en criterios numéricos y clínicos, esta es una entidad claramente distinta de LMB clínica si bien comparten el fenotipo característico. Esta diferencia intrínseca también es apoyada por los pocos estudios sobre sus características biológicas donde ha sido posible aislar y analizar las pequeñas poblaciones de células B tipo LLC en la sangre periférica 31. Según lo reportado hasta el momento en la literatura, en LMB de recuento bajo hay una sobrerrepresentación de los genes IGHV4-59/61 y el aumento en la presentación de estos genes también se ha presentado en personas de edad avanzada, lo que sugiere que podría simplemente reflejar una restricción del repertorio relacionado con la edad en individuos sanos. Esto apoya aún más la posibilidad de que este subtipo puede representar simplemente un aspecto del proceso fisiológico de senescencia inmunológica. Restricciones similares de repertorio están bien establecidas para el pool periférico de células T, donde la diversidad del receptor de células T (TCR) parece colapsar con la edad 32.
La alteración cromosómica detectada en la familiar con LMB, fue el reordenamiento 14q32, que implica la cadena pesada de la Ig; este se ha descrito principalmente en mieloma múltiple, sin embargo varios estudios lo han reportado de forma cada vez más frecuente en pacientes con LLC. Este rearreglo consiste en traslocaciones complejas y heterogéneas con el punto de quiebre que implica ya sea la región del switch de IGH o los genes V, D o J. Las traslocaciones primarias se deben a la hipermutación somática o a errores en la porción VDJ de la región del switch de recombinación, e incluyen una matriz promiscua de al menos 20 compañeros cromosómicos no aleatorios y la caracterización de estos desplazamientos ha llevado a la identificación de oncogenes desregulados críticos (por ejemplo, BCL2, ciclina D). En cada traslocación, un potente potenciador se yuxtapone a oncogenes desregulados. Las traslocaciones IGH más frecuentes incluyen t(4; 14) (p16.3; q32.3), t(11; 14) (q13; q32.3) y t(14; 16) (q32.3; q23) 33. Debido al tipo de sonda utilizada para el análisis citogenético (Vysis LSI IGH Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe), la cual provee información valiosa sobre el reordenamiento del gen, pero no específica el compañero con el cual se dio la traslocación, se dificulta aún más el análisis de este hallazgo en nuestra participante. Al hacer la revisión de la literatura, no encontramos reportes de esta alteración en LMB de recuento bajo, sin embargo si ha sido detectada en casos multiclonales de LMB clínica y en casos de LLC multiclonal y monoclonal 34. Un comportamiento similar se reportó en otro trabajo de Henriques et al. 35, en el cual no se detectó este tipo de alteración en LMB de recuento bajo y sí se encontró en LMB de recuento alto y en LLC. Esta alteración citogenética también ha sido reportada en casos de LMB CD5 negativo y linfoma de la zona marginal 36. Kern et al. 37, no encontraron diferencias estadísticamente significativas en la presentación de esta traslocación al comparar las cohortes de LMB (no especifican el subtipo) y LLC. Aunque esta traslocación es considerada de pronóstico desfavorable en LLC 38, no es posible interpolar el resultado a LMB, como en la mayoría de las alteraciones citogenéticas de valor pronóstico de LLC, principalmente por los pocos estudios donde se hace un análisis de la LLC y porque es todavía considerada de poca frecuencia. Existe consenso en que la adquisición gradual de alteraciones genéticas específicas puede determinar la tasa de progresión, no sólo desde LMB de recuento alto a LLC, sino también de LMB de recuento bajo a LMB de recuento alto y finalmente a LLC 34. La concurrencia de una estimulación antigénica crónica a través de receptores de células B (BCRs) específicos puede aumentar y acelerar la expansión de clones de LMB, facilitar la adquisición de nuevas alteraciones genéticas y contribuir a la progresión a una LLC 39.
En cuanto al manejo clínico de los individuos con LMB, este es diferente según el subtipo característico de la entidad. En términos prácticos, el médico general podría hacer seguimiento a las personas con LMB de recuento bajo, dado que estos individuos tienen hemograma completamente normal y, en particular la experiencia clínica ha demostrado que la progresión en este grupo es muy rara. Para esas personas, no es necesario realizar una estrecha vigilancia y es suficiente y apropiado un examen anual con un recuento sanguíneo completo 40. A la participante a la cual se le detectó LMB en el presente estudio, se le recomendó realizar chequeos anuales por hematología y cuadro hemático completo para monitorear la concentración de linfocitos totales en sangre periférica.
Se debe tener presente que la validez externa de este estudio presenta limitaciones, debido a que no fue posible realizar un cálculo del tamaño de muestra y un muestreo probabilístico. Entre otros factores, por no disponer de datos en el país e incluso en Latinoamérica, sobre la frecuencia esperada del evento, así como no tener un marco de muestreo adecuado en los pacientes de Medellín. No obstante esta limitación, este trabajo constituye una primera aproximación a la frecuencia de esta entidad en Colombia y proporciona ideas iniciales y direcciones para investigaciones futuras, las cuales son necesarias, en especial si se estudian subgrupos de la población como los familiares de pacientes con LLC.
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