Introducción
La diabetes mellitus (DM) es un importante problema de salud pública en los Estados Unidos (EEUU) y en todo el mundo. La prevalencia ajustada por edad en EE.UU. (por cada 100 personas) de los casos diagnosticados de DM se ha incrementado en las últimas dos décadas de 3.5 (IC del 95%, 3.2 a 3.9) en 1990 a 8.3 (IC del 95%, 7.9 a 8.7) en 2012 1. Más preocupante en 2012, el porcentaje de individuos con DM fue de 16.2% para el grupo de edad de 45 a 64; y de 25.9% para las personas mayores de 65 años 2.
La diabetes es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la enfermedad cardiaca coronaria y sus complicaciones más severas de infarto de miocardio (IM), muerte súbita cardíaca y la insuficiencia cardiaca congestiva 3,4. En consecuencia, la morbilidad y mortalidad cardiovascular son desproporcionadamente altas entre los individuos con DM en comparación con los que no lo padecen. Por ejemplo, las tasas ajustadas por edad de hospitalización por infarto de miocardio y muertes cardiovasculares son 1.8 y 1.7 veces mayores, respectivamente, entre los adultos diabéticos que los individuos no diabéticos 2. Por otra parte, un estudio publicado por Haffner, reveló que los individuos con DM tipo 2 (8.06 ± 0.14 años de duración promedio), pero sin historia previa de IM tienen tasas similares de infarto de miocardio y muertes cardiacas en comparación con los no diabéticos con un previo IM 3. Apropiadamente, las guías americanas para el tratamiento de lípidos manejan la DM como un equivalente de riesgo coronario 5, y de igual manera muchos proveedores de atención médica tienen un bajo umbral para la realización de pruebas invasivas y no invasivas para la identificación de enfermedad coronaria en personas con DM.
Prevalencia de enfermedad cardiaca coronaria subclínica en diabéticos
Los individuos con DM parecen ser menos capaces de percibir algunos de los síntomas clásicos asociados con isquemia y por tanto pueden padecer de isquemia miocárdica "silenciosa" o asintomática. Esto a la larga puede manifestarse como IM silencioso o clínico, insuficiencia cardiaca, o incluso muerte súbita. Por ejemplo, Scott y colaboradores describieron las características clínicas (pre-mortem) de 61 pacientes que murieron de diferentes causas médicas y tenían evidencia de IM transmural en la necropsia. De ellos, sólo 33 individuos tenían un antecedente de IM agudo 6, y la historia de DM fue significativamente más frecuente en aquellos que no tenían una historia clínica de IM (46%) en comparación con aquellos con antecedentes de infarto de miocardio (15%) 6. Del mismo modo, la prevalencia de pruebas de esfuerzo anormal como una medida de isquemia o infarto del miocardio es alta entre individuos asintomáticos con DM 7-15. Dependiendo de las poblaciones estudiadas y los criterios de inclusión, el porcentaje de pacientes con DM y una prueba de esfuerzo anormal varia ampliamente entre el 10 y 62% (Tabla 1) 13-17. De Lorenzo, et al examinó 180 sujetos asintomáticos con DM (duración de la enfermedad no especificada) usando una prueba de esfuerzo con SPECT (del inglés Single Photon Emission Computed Tomography) cardiaco 14 para la evaluación pre-operatoria o como prueba de tamizaje de enfermedad coronaria asintomática. La prevalencia de estudios SPECT anormales (definida como la presencia de isquemia, infarto o ambos) fue del 26%. En otro estudio, Rajagopalan et al., realizó SPECT cardiaco en 1427 individuos diabéticos asintomáticos, pero de alto riesgo (en su mayoría DM tipo 2, con 10 años de duración media) 14. Las indicaciones para el uso de SPECT cardiaco en su estudio incluyo la evaluación preoperatoria, tamizaje, y de síntomas no específicos (excepto angina o disnea). Es importante destacar que el 9% de los sujetos tenían evidencia de ondas Q en el electrocardiograma que sugerían infarto de miocardio antiguo. La frecuencia de SPECT cardiaco anormal fue alto (58%) en la población de estudio, y el 18% de los pacientes tuvieron parámetros de alto riesgo derivados de SPECT. Por último, Scognamiglio et al., estudió 1899 pacientes diabéticos tipo 2 asintomáticos (duración 9.3 ± 5.6 años) con ecocardiografía usando dipiridamol y medio de contraste miocárdico (MCE, pos sus siglas en inglés) seguidos por angiografía coronaria invasiva para las personas con MCE positivo 17. Del 60% de las personas con MCE anormal, el 65% (736/1133) tenían ≥50% estrechamiento del diámetro luminal de una o más arterias coronarias epicárdicas o ramas principales. Es importante destacar que la prevalencia de enfermedad coronaria de tres vasos fue de 7.6% entre los pacientes con MCE anormal y ≤1 factor de riesgo asociado, pero subió al 33.3% en aquellos con MCE anormal y ≥2 factores de riesgo 17.
Tabla 1.
Resumen de los estudios observacionales utilizando pruebas cardiacas como tamizaje para la detección de enfermedad cardiaca coronaria en individuos aparentemente asintomáticos con diabetes mellitus.
La literatura anteriormente mencionada resalta la alta frecuencia de pruebas de esfuerzo anormal y de enfermedad coronaria arterial en individuos aparentemente asintomáticos con DM. Sin embargo, la detección de rutina en personas asintomáticas no forma parte de las recomendaciones actuales y el rol de estas pruebas a manera de tamizaje no es claro.
Rol de las pruebas para la detección de enfermedad coronaria en individuos diabéticos asintomáticos
La discordancia entre la aparentemente elevada prevalencia de enfermedad coronaria y la falta de síntomas de advertencia, tales como dolor de pecho, se ha atribuido a la neuropatía autonómica diabética que involucra las fibras simpáticas aferentes cardiacas, que son un componente clave de la percepción del dolor cardíaco. Las primeras manifestaciones clínicas de enfermedad coronaria pueden no ser percibidas o pueden ser atípicas o no específicas. Como resultado, las presentaciones más graves de isquemia --IM agudo, muerte súbita o insuficiencia cardiaca-- pueden ser la primera presentación clínica de la enfermedad coronaria en personas con DM.
Varios estudios observacionales han tratado de investigar el papel potencial de la detección de la enfermedad coronaria en individuos diabéticos aparente asintomáticos mediante diferentes pruebas cardiovasculares incluyendo la angiografía coronaria por tomografía computarizada (ACTC) o pruebas de esfuerzo con electrocardiografía (ECG), SPECT, o ecocardiografía (Tabla 1) 7-15. La mayoría de estos estudios indican que los pacientes con pruebas cardiacas anormales o de alto riesgo tienen tasas anuales significativamente más altas de eventos cardiovasculares mayores (ej., mortalidad cardíaca e IM no mortal) y menores (ej. revascularización coronaria) en comparación con los individuos con pruebas cardíacas normales o de bajo riesgo (Tabla 1). Por ejemplo, DeLorenzo, et al reportó que las tasas de IM o de muerte cardíaca eran de 2% anual para pacientes con SPECT cardiaco normal frente a 9% anual para las personas con estudios anormales durante 3.0 ±1.5 años de seguimiento. A su vez, Rajagoapalan, et al., reportaron una tasa anual de mortalidad de 5.9% para los de alto riesgo, 5.0% para los de riesgo intermedio, y el 3.6% para SPECT cardiaco de bajo riesgo después de 5.8 ±3.5 años de seguimiento. Estos datos sugieren que la isquemia o infarto de miocardio asintomático no son infrecuentes y cuando están presentes, presagian un riesgo graduado de eventos cardiovasculares dependiendo del grado de isquemia.
Recientemente, dos estudios clínicos han abordado esta cuestión mediante la aleatorización de los pacientes con DM asintomáticos a la detección, o no detección, utilizando CCTA 21 o SPECT 19,20 cardíaco. El estudio de la Detección de la Isquemia en Diabéticos Asintomáticos (DIAD, por sus siglas en inglés) fue un ensayo prospectivo multicéntrico en los EE.UU. y Canadá de pacientes asintomáticos con DM tipo 2 sin enfermedad coronaria conocida o sospechada 19. Entre julio de 2000 y agosto de 2002, 1,123 sujetos fueron asignados de manera aleatorizada a la prueba de detección con SPECT cardiaco (n= 561) o a continuación con el tratamiento estándar (n= 562) y seguidos durante aproximadamente 5 años. La duración promedio de DM fue de 8.2 ±7.1 años en el grupo de detección y 8.9 ±6.9 años en el grupo control (Tabla 2). Los resultados preliminares revelaron que el 22% (113/522) de las imágenes SPECT fueron consistentes con isquemia silenciosa, aunque sólo el 6% (n= 33) tenía defectos moderados o grandes de perfusión 19. El resultado primario de muerte cardiaca o IM no mortal durante los 4.8 años de seguimiento fue relativamente bajo con una tasa de eventos cardíacos acumulada de 2.9% o 0.6% por año 20. Lo más importante, es que el número de eventos cardiacos no difirió entre el grupo aleatorizado a SPECT y el control. Sólo 7 IM no mortales y 8 muertes cardiacas (2.7%) se produjeron en el grupo de detección; y 10 IM no mortales y 7 muertes cardiacas (3.0%) en el control (HR, 0.88; IC del 95%, 0.44-1.88; p= 0.73). La angiografía coronaria (4.4% vs. 0.5%, p <0.001) y la revascularización coronaria (1.6% frente a 0.36%; p= 0.03) se realizaron con mayor frecuencia en el grupo de detección que en el grupo control durante los primeros 120 días después de la aleatorización, probablemente como resultado de los estudios SPECT anormales. Sin embargo, la tasa global de angiografía coronaria (14% vs. 12%, p= NS) y revascularización coronaria (5.5% vs. 7.8%, p= 0.14) fueron comparables en los grupos de detección y de control después de la conclusión de un período de 5 años de seguimiento. Es importante destacar que, durante el curso de la prueba hubo un aumento significativo y equivalente en los tratamientos médicos de prevención primaria, incluyendo el uso de aspirina, estatinas e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, en ambos grupos. Por lo tanto, los datos del estudio DIAD sugieren que tamizaje con SPECT cardiaco en pacientes diabéticos tipo 2 asintomáticos no reduce los eventos cardíacos en comparación con el estándar actual de la atención.
Tabla 2.
Resultados cardiovasculares después de la aleatorización de los individuos asintomáticos con diabetes mellitus para detección de enfermedad coronaria.
En un ensayo más reciente, el estudio FACTOR-64 asignó al azar 900 pacientes asintomáticos de alto riesgo, con DM tipo 1 o tipo 2 a que se realizaran la prueba de detección CCTA seguido de un plan de tratamiento específico basado en los hallazgos de CCTA (n= 452) en comparación con el estándar actual de la atención (n= 447) 21. La media de duración de la DM fue de 12.3 ± 9.2 y 13.5 ± 10.7 años en el grupo de detección y el de control, respectivamente. El resultado compuesto primario fue mortalidad por cualquier causa, IM no mortal o angina inestable. Según los resultados de CCTA, la prevalencia de enfermedad coronaria grave (definida como ≥70% estenosis en al menos 1 arteria coronaria principal proximal) o moderada (50%-69% de estenosis o puntuación de calcio de la arteria coronaria >100) fue 6.3% (n= 21), y 10.7% (n= 36), respectivamente, en la población de detección. Al igual que en el estudio DIAD, el porcentaje total de pacientes sometidos a angiografía coronaria (13.3% frente a 5.1%) o revascularización coronaria percutánea (6.0% vs. 1.8%) o cirugía de bypass coronario (2.9% vs. 1.3%) fueron más frecuentes en la población estudiada con CCTA que el estándar del grupo de atención. Sin embargo, en un tiempo medio de seguimiento de 4.0 ±1.7 años, las medidas de resultado primaria fueron similares en ambos grupos (6.2 y 7.6%, respectivamente). Un total de 16 muertes por todas las causas, 7 IM no mortales y 9 hospitalizaciones por angina inestable (6.2%) se observaron en el grupo estudiado (detección). Diez y nueve muertes por todas las causas, 8 IM no mortales y 9 hospitalizaciones por angina inestable (7.6 %) se produjo en el grupo control (HR, 0.80; 95% CI, 0.49 a 1.32; p= 0.38). La incidencia de medidas de resultado secundario compuesto de eventos cardiovasculares adversos isquémicos también no difirió entre los grupos (4.4%: 20 eventos vs. 3.8%: 17 eventos; HR: IC del 95%: 1.15: 0.60 a 2.19; p= 0.68) .
En resumen, el ensayo FACTOR-64 demostró que la detección de pacientes asintomáticos con DM utilizando CCTA, una modalidad que sirve principalmente como una estimación anatómica en lugar de la estimación funcional de la isquemia, fracasó en reducir los eventos cardiovasculares en comparación con el tratamiento estándar solo.
Explicaciones posibles para la falta de beneficio de la detección de enfermedad coronaria en estos dos ensayos son numerosas. En primer lugar, el tamaño de la muestra de ambos estudios combinados fue 2,023 participantes y en presencia de una tasa menor de eventos anuales de lo esperado (<1.0% por año en los dos ensayos), es concebible que estos estudios puedan no haber tenido el poder suficiente. Por ejemplo, observando el grupo control (sin detección) de DIAD (n= 562) y FACTOR-64 (n= 448), el número combinado de muertes cardiacas (n= 15) y de IM no mortal (n= 18) fue sólo 33 en el grupo control, lo que representa una tasa de eventos acumulada de 3.3% después de un seguimiento medio de 4.4 años. El cálculo de tamaño de la muestra dependerá en parte de la eficacia de la intervención (por ejemplo, la revascularización coronaria) para reducir las tasas de eventos en el grupo de detección en comparación con el grupo control. Suponiendo 80% de potencia, y un alfa de 0.05 para una prueba de 2 colas, el tamaño de muestra estimado para cada grupo sería 3,547, 3,108 y 831 individuos para una intervención con 20% (3.3% a 2.6%), 30% (3.3% a 2.3%) y 40% (3.3% a 1.98%) de reducción de eventos respectivamente. Esto significa que la combinación de ambos ensayos, teóricamente, habría dado potencia adecuada (n= 2,023) para detectar diferencias significativas si la intervención fuera capaz de causar un 40% de reducción de eventos en el grupo de detección. Este efecto clínico, obviamente, no se observó en ninguno de los ensayos. A partir de este ejercicio hipotético, se podría argumentar que un estudio significativamente más grande (>6,000 sujetos) sería necesario para detectar una reducción del riesgo relativo clínicamente importante del 20% al 30% en la mortalidad cardiaca o IM no mortal entre los individuos que se les hizo la detección. Por otra parte, tal vez un seguimiento más prolongado que la duración media de 4.4 años para ambos estudios podría también ayudar a detectar más diferencias clínicas entre los dos grupos de estudio, detección y control.
Posibles contribuyentes adicionales a la tasa baja de eventos observados también pueden ser los tipos de pacientes incluidos en las pruebas. Los estudios poblacionales han informado que la duración de la DM (por lo general de más de 10 años de duración) parece ser un determinante importante en la predicción de eventos cardiovasculares adversos, especialmente entre los hombres con DM entre 60 y 79 años 22. En este sentido, FACTOR- 64 inscribió a hombres ≥50 años o mujeres ≥55 años con DM documentada por lo menos 3 años u hombres ≥40 años o mujeres ≥45 años con DM documentada durante al menos 5 años. Mientras que DIAD reclutó pacientes entre las edades de 50 y 75 años con DM de inicio en edad ≥30 años. La media de duración de la DM fue de 12.7 ±10 años, y 8.5 ±7.0 años en el FACTOR-64 y DIAD, respectivamente. Por lo tanto, los pacientes en el estudio DIAD y quizás no tanto en FACTOR-64 no tuvieron una adecuadamente larga duración de la DM para ser considerados de "alto riesgo" y por lo tanto beneficiarse potencialmente de revascularización coronaria. Futuros estudios serán necesarios para investigar más a fondo si la detección de enfermedad coronaria es adecuada en un subconjunto específico de individuos con DM de más alto riesgo y sin síntomas. Otro punto que vale la pena discutir es la baja prevalencia de enfermedad coronaria severa en estos ensayos. Por ejemplo, en DIAD, a pesar de que el 22% de los individuos estudiados (detección) tenían SPECT anormal, sólo el 6% de ellos se consideraban que fueran scans de alto riesgo. Del mismo modo, en FACTOR-64 sólo el 6,3% de los pacientes que se les hizo detección tenían evidencia CCTA de enfermedad coronaria severa. Este es un hecho importante ya que la mayoría de los estudios observacionales en la literatura (Tabla 1) sugieren mayor prevalencia de scans cardíacos anormales y / o enfermedades coronaria, lo que probablemente se explica por las diferencias en los sistemas de clasificación de las pruebas y / o definiciones de enfermedad coronaria, así como una amplia variación en los criterios de inclusión / exclusión entre los estudios. En este último aspecto, los ensayos clínicos son, sin duda, realizados más selectivamente (por ejemplo DIAD excluyó a pacientes con electrocardiogramas anormales), lo que podría reducir al mínimo las posibilidades de inscribir a las personas más propensas a tener enfermedad coronaria establecida.
Por último, en las pruebas DIAD y FACTOR-64, mejoras significativas en el manejo médico también fueron observadas en el tiempo. En el estudio DIAD, casi 2/3 de los pacientes, independientemente del grupo de aleatorización, estaban tomando aspirina (~73%), estatinas (~ 67%) o fármacos antihipertensivos (~74%) al final de los 5 años de seguimiento. De manera similar, en FACTOR-64, la LDL (74% de los pacientes estaban tomando estatinas), y la presión arterial sistólica estaban bien controladas, lo que implica regímenes médicos adecuados en ambos grupos, lo que pudo haber contribuido de manera significativa a las bajas tasas de eventos cardíacos observados en ambos ensayos. Estos hallazgos pueden ser apoyados por los resultados de las pruebas COURAGE (34% tenían DM) y BARI 2D (todos los pacientes tenían DM tipo 2) donde los eventos cardiovasculares mayores fueron similares entre la terapia médica óptima sola o con la revascularización coronaria en pacientes sintomáticos con enfermedad coronaria estable 23,24. Aunque esto es sólo una hipótesis, los datos acumulados no sugieren que la revascularización coronaria se debe realizar en todos los pacientes diabéticos con enfermedad coronaria e isquemia.
Ambos estudios DIAD y Factor-64 resaltan claramente la importancia del patrocinio y la realización de ensayos clínicos aleatorios bien diseñados para confirmar o discutir (como en este caso) las hipótesis previamente formuladas a partir de datos de observación que está sujeto a una serie de sesgo inherente y limitaciones. El ensayo clínico ISQUEMIA, un nuevo estudio aleatorizado de revascularización versus terapia médica óptima sola en pacientes sintomáticos con moderada a severa isquemia, puede arrojar más luz sobre el papel de la revascularización en pacientes de alto riesgo.
Conclusión
La detección mediante imagen cardiaca no invasiva, ya sea con SPECT o CCTA para enfermedad coronaria oculta o no diagnosticada en individuos asintomáticos con DM no está respaldada por dos ensayos bien realizados, de tamaño moderado y aleatorizados. Dadas las bajas tasas (más bajas de lo esperado) de eventos cardiovasculares mayores en los ensayos, la terapia médica óptima parece importante. Se necesitan datos adicionales sobre los beneficios en los pacientes diabéticos asintomáticos de mayor riesgo, incluyendo individuos con mayor duración de DM o con scans cardiacos de mayor riesgo.