Introducción
La malaria causada por Plasmodium vivax es un problema importante de salud pública, se presentan cerca de 20 millones de casos de malaria en el mundo por esta especie, principalmente en Asia y América 1,2. Esta especie se caracteriza por la formación de un estadio hepático conocido como hipnozoito que permanece latente en el hígado y puede reactivarse provocando una recaída después del tratamiento y la curación del episodio primario 3. Se conocen diferentes patrones de recaídas para P. vivax, pero predominan dos: 1) El patrón de regiones tropicales que presenta una primer recaída tempranamente y posteriores recaídas en cortos intervalos de tiempo usualmente cada mes, este patrón predomina en Sur América, Sureste Asiático y Oceanía. 2) El patrón de regiones templadas predominante en Europa y Asia, presenta una primera recaída tardía usualmente entre 8 y 10 meses y posteriores episodios a corto plazo 3-5. Aunque no está claro cuáles son las causas de reactivación de los hipnozoítos, este fenómeno es uno de los principales obstáculos para la eliminación de la malaria ya que mantienen activa su transmisión 2,6.
Para el tratamiento de P. vivax se emplean la combinación de dos antimaláricos: Un esquizonticida sanguíneo que elimina las formas circulantes y un esquizonticida tisular que elimina las formas hepáticas 7. Existen varios antimaláricos con acción contra las formas sanguíneas de P. vivax, tales como cloroquina, amodiaquina, artesunato, artemeter, lumefantrina, dihidroartemisinina, piperaquina, siendo la cloroquina el más empleado como primera línea de tratamiento para esta especie 2,7. La primaquina (PQ) es el único antimalárico disponible para tratar las formas tisulares y prevenir las recaídas de P. vivax 2 .
Para evaluar la eficacia terapéutica de los esquemas de tratamiento para P. vivax, estos deben administrarse de manera supervisada y los pacientes deben ser monitoreados durante el primer mes pos-tratamiento con el fin de asegurar la curación del ataque primario y posteriormente monitorear las recaídas 8. Usualmente estos estudios se llevan a cabo en regiones endémicas donde las recaídas y las reinfecciones (nueva infección deDSe la picadura del vector) se pueden presentar simultáneamente y son indiferenciables por los métodos de diagnóstico convencionales, por esto la evaluación de eficacia terapéutica de PQ se ha medido en función de las recurrencias que contempla tanto las recaídas y como las reinfecciones 9, 10.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el uso de PQ bajo el esquema 0.25 mg/Kg/día durante 14 días (3.5 mg/Kg dosis total), para el cual se ha demostrado una mejor eficacia en 6 meses comparado con regímenes más cortos en 3 o 5 días de la misma dosis diaria (RR para desarrollo de recurrencias 3.18; IC 95%= 2.1 a 4.81 y RR= 10.05; IC 95%= 2.82 a 35.86; para los esquemas de 3 y 5 respectivamente con relación al esquema estándar) 10. La incidencia de las recurrencias para el esquema convencional después de tratamiento supervisado varía deDSe 0% hasta 32% con un seguimiento entre 90 y 365 días 11. Esta gran variación puede atribuirse a la complejidad de la evaluación de la eficacia terapéutica de este antimalárico, donde están implicados diversos factores tales como la eficacia del esquizonticida sanguíneo, duración del seguimiento, ajuste de la dosis por peso, absorción y metabolismo del medicamento, nivel de transmisión de malaria durante el estudio (en caso de ser zona endémica), patrón de recaídas de la cepa de P. vivax, origen de la cepa y método de diagnóstico para evaluar las recurrencias 3,9.
Aunque la mayoría de los países endémicos siguen la recomendación de la OMS para el uso de PQ en el tratamiento de primera línea de la malaria por P. vivax, algunos países emplean actualmente regímenes alternativos tales como el doble de la dosis diaria convencional (0.5 mg/Kg/día) por 7 días (3.5 mg/Kg dosis total) o 14 días (7 mg/Kg dosis total) (2), este último es recomendado por el Center for Disease Control and Prevention (CDC) de los Estados Unidos 12. A pesar de que los cambios en los protocolos de tratamiento con PQ se han implementado con el fin de mejorar la adherencia y disminuir las recaídas, no se conoce la eficacia y seguridad de estos regímenes alternativos comparados con el régimen estándar.
El objetivo primario de esta revisión sistemática fue comparar la eficacia y seguridad de PQ 0.5 mg/Kg/día en 7 días con el régimen convencional de PQ 0.25 mg/Kg/día por 14 días en pacientes infectados con malaria por P. vivax no complicada. El objetivo secundario fue comparar el régimen PQ 0.5 mg/Kg/día en 14 días con el régimen convencional.
Materiales y Métodos
Se diseñó un protocolo (no publicado) siguiendo las recomendaciones de la colaboración Cochrane para revisiones sistemáticas y se siguió la guía PRISMA (preferred reporting ítems for systematic reviews and meta-analyses) para el reporte de los resultados 13.
Criterios de elegibilidad
Se incluyeron ensayos clínicos con y sin asignación aleatoria que evaluaron el esquema 0.5 mg/Kg/día por 7 o 14 días en participantes con diagnóstico de malaria no complicada por P. vivax y un seguimiento mayor a 28 días. El desenlace principal fue la incidencia acumulada de recurrencias posterior a 28 días de seguimiento deDSe la primera dosis, definida como una infección por P. vivax en pacientes quienes previamente tuvieron una respuesta clínica adecuada al tratamiento. Como desenlace secundario se evaluaron los eventos adversos al tratamiento (erupción cutánea, vértigo, cefalea, dolor abdominal, náuseas, ictericia, hemoglobinemia, hemoglobinuria, agranulocitosis, leocopenia, cianosis, hipertensión, arritmia cardíaca).
Estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en las siguientes bases datos electrónicas: MEDLINE, EMBASE, LILACS, SCIELO, Registro Central de Ensayos Clínico Controlados del Grupo Cochrane y Clinical Trials. La búsqueda se hizo hasta Agosto 20 de 2015, sin restricciones de lenguaje o fecha de publicación. La estrategia de búsqueda en MEDLINE y EMBASE fue: "(malaria vivax) OR plasmodium vivax) AND (recurrence OR recurren* OR relapse) AND primaquine". Para la búsqueda en las demás bases de datos se emplearon las palabras clave "(malaria vivax) OR "vivax AND primaquine". Se revisaron las referencias de los artículos seleccionados en la búsqueda electrónica y de las revisiones sistemáticas y narrativas previamente publicadas. Se revisó la base de datos European Open Grey en búsqueda de estudios no publicados empleando el término "primaquine". Finalmente se revisaron las memorias disponibles de los últimos eventos del ASTMH Annual Meeting, Congreso de la Asociación Latinoamericana de Parasitología y Congreso de la Asociación Colombiana de Parasitología y Medicina Tropical, para la búsqueda en estas memorias se empleó el término "primaquine", o "primaquina" cuando la información solo estaba disponible en español.
Selección de los estudios
La elegibilidad de los estudios fue evaluada independientemente por dos de los tres autores de una forma estandarizada. Los desacuerdos se resolvieron por consenso entre los tres autores. En la fase de tamizaje se revisaron los títulos y resúmenes, en una segunda fase artículos completos y finalmente se llevó a cabo la extracción de información y evaluación de la calidad de los estudios incluidos.
Extracción de los datos
La información de cada estudio fue extraída por un autor y posteriormente confirmada por un segundo autor, esta incluyó el año de publicación, el lugar donde se realizó el estudio (país y región), número de brazos, intervención y grupo de comparación, ajuste de dosis de PQ de acuerdo al peso corporal, método empleado para el diagnóstico de recurrencias, si el seguimiento de los participantes se llevó a cabo en una zona endémica, tipo de población, si la parasitemia fue o no criterio de inclusión, realización de la prueba para deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH), administración o no simultánea de PQ con el esquizonticida sanguíneo, dosis diaria de PQ, tiempo de tratamiento, dosis total, supervisión del tratamiento, características basales (edad y género), número de participantes, tiempo de seguimiento, frecuencia absoluta de recurrencias, incidencia acumulada de recurrencias y eventos adversos asociados con el tratamiento con PQ.
Riesgo de sesgo en estudios individuales
Para evaluar la calidad de los estudios se siguió el acercamiento propuesto por el grupo GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) 14. Para ello se empleó la herramienta de Cochrane que incluye una lista de chequeo con la cual los autores de esta revisión sistemática evaluaron, la forma de aleatorización, el ocultamiento de la secuencia, el cegamiento de los participantes, el cegamiento de quien evaluó el desenlace, el manejo de datos incompletos y el sesgo de reporte selectivo de desenlaces.
Medidas de resumen y síntesis de resultados
La incidencia acumulada de recurrencias (número de eventos durante el periodo de seguimiento en el total de los participantes) se usó como medida resumen para los estudios individuales, además se calcularon los riesgos relativos (RR) y sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para los estudios que compararon con el régimen estándar. Para el objetivo primario, comparar la eficacia y seguridad de PQ 0.5 mg/Kg/día en 7 días con el régimen convencional se realizó un meta-análisis de efectos fijos con el cual se estimó el RR global y su IC del 95%. Para el objetivo secundario, comparar el régimen PQ 0.5 mg/Kg/día en 14 días con el régimen convencional, no fue posible realizar un meta-análisis debido a que solo se encontró un estudio. La evaluación de la heterogeneidad de los resultados entre estudios se realizó con la prueba Chi Cuadrado con valor p= <0.10 indicando heterogeneidad y con el estadístico I2 asumiendo heterogeneidad importante si esta fue mayor a 20%.
Resultados
Selección de los estudios
Un total de 626 artículos fueron identificados en las bases de datos electrónicas, 213 en MEDLINE, 344 en EMBASE, 49 en LILACS, 28 en SCIELO, 103 en CENTRAL de Cochrane y 33 en Clinical Trials, adicionalmente se identificó un artículo en otras fuentes. 376 fueron duplicados y 251 artículos fueron tamizados, de los cuales se excluyeron 229. Veintitrés artículos fueron revisados en la segunda fase con lectura completa de los cuales 9 ensayos clínicos cumplieron con los criterios de elegibilidad; 7 estudios para la revisión sistemática cualitativa del objetivo primario 15-21, de ellos 4 estudios compararon con el régimen estándar y se incluyeron en el meta-análisis 15,17,19,20, los otros 3 no compararon con el régimen estándar 16,18,21. Se identificaron 3 estudios para el objetivo secundario 19,22,23 uno de los cuales también se incluyó en el objetivo primario; solo un estudio comparó con el régimen estándar 19 y por lo tanto no se incluyeron estudios para la síntesis cuantitativa de este objetivo (Fig. 1).
Características de los estudios
En la Tabla 1 se presentan las principales características de los estudios. Tres estudios se llevaron a cabo en Brasil 15,16,18, 2 en Perú 17,20, uno en Colombia 21, uno en India 19, uno en Pakistán 22 y uno en Indonesia 23. Solo un estudio fue llevado a cabo un una región no endémica donde la reinfección durante el seguimiento no era posible 23. El tiempo de seguimiento fue variable con una media de 200 días (rango 60-365).
| Region | Ref/pais | Esquizonticida sanguíneo + Intervención/comparación | DDosis ajustada por peso corporal en participantes con más de 60 kg de peso corporal | En el lugar donde se realizó hay transmisión de malaria | Tipo de población incluida | Parasitemia en el día de ingreso fue criterio de inclusión (# parasites/µl) | Prueba para deficiencia de G6PDH antes de administrar PQ | Administración simultánea del esquizonticida sanguíneo y la PQ | Supervisión del tratamiento | Genotipificación para clasificación de recurrencias en recaídas y reinfecciones |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| America | 18 Brazil |
CQ 10 mg/kg dosis única + PQ 0.5 mg/kg/día 7 días | No aplica | Si | Población civil, niños entre 0 y 15 años | No | No | NE | NE | No |
| 15 Brazil |
CQ 25 mg/kg 3 días + PQ 0.25 mg/kg/día 14 días | NE | Si | Población civil, mayores de 12 años | No | NE | NE | Si | No | |
| CQ 10 mg/kg dosis única + PQ 0.5 mg/kg/día 7 días | NE | Si | ||||||||
| 20 Peru |
CQ 25 mg/Kg 3 días + PQ 0.25 mg/kg/día 14 días | NE | Si | Población civil, mayores de 12 años | No | NE | Si | Si | No | |
| CQ 25 mg/Kg 3 días + PQ 0.5 mg/kg/día 7 días | Si | |||||||||
| 16 Brazil |
AS 50 mg 0h y 12 h + PQ 30 mg/día 7 días | No | Si | Población civil, mayores de 14 años | No | NEo | NE | NE | No | |
| AS 100 mg 0h y 12 h + PQ 30 mg/día 7 días | ||||||||||
| AS 100 mg 0h y 50 mg 12 h + PQ 30 mg/día 7 días | ||||||||||
| CQ 600 mg dosis única + PQ 30 mg/kg/día 7 días | ||||||||||
| 21 Colombia |
CQ 25 mg/Kg 3 días + PQ 210 mg 7 días | NE | Si | Población civil, niños menores de 18 años | Si; mayor a 1,000 parásitos/µl | Si | Si | Si | No | |
| 17 Perú |
CQ 25 mg/kg 3 días + PQ 0.5 mg/kg/día 7 días | NE | Si | Población civil, mayores de 1 año | Si; entre 250 y 100,000 parásitos/µl | Si | Si | Si | Si | |
| CQ 25 mg/kg 3 días + PQ 0.25 mg/kg/día 14 días | NE | Si | Si | |||||||
| Southeast Asian | 23 Indonesia |
Quinina 10 mg/kg 3 veces al día 7 días + PQ 30 mg/día 14 días | Si; máximo 45 mg/día de PQ en participantes con más de 70 kg de peso corporal | No | Población militar | No | Si | Si | NE | No aplica, todas las recurrencias son recaídas puesto que no hay posibilidad de reinfección |
| Dihidroartemisinina (120 mg) - piperaquina (960 mg)/día 3 días + PQ después de día 28; 30 mg/día 14 días | No; PQ después del día 28 | NE | ||||||||
| 19 India |
CQ 25 mg/kg 3 días + PQ 15 m CQ 25 mg/kg 3 días + PQ 15mg/día 14 días | NS | Si | Población civil, mayores de 18 años | No | Si | No; PQ 24 horas después de la última dosis de CQ | Si | Si | |
| CQ 25 mg/kg 3 días+ PQ 30mg/día 7 días | ||||||||||
| CQ 25 mg/kg 3 días + PQ 30mg/día 14 días | ||||||||||
| Eastern Mediterranean | 22 Pakistan |
CQ 25 mg/kg 3 días + PQ 0.5 mg/kg/día 14 días | NE | Si | Población civil, mayores de 3 años | No | Si | Si | Si | No |
| G6PDH, Glucose 6-phosphate deshidrogenase, PQ, Primaquine, CQ, Chloroquine, AS, Artesunate
* All diagnosis test were made by microscopy; NE: no especificado | ||||||||||
Los ensayos clínicos incluyeron un total de 1,996 participantes, 1,486 recibieron PQ 0.5 mg/Kg/día por 7 días y 510 participante PQ 0.5 mg/Kg/día por 14 días. Los participantes fueron captados de la población civil en ocho estudios 15-22) y solo en uno fue población militar 23. En cinco estudios realizaron la prueba de G6PDH antes de administrar la PQ 17,19,21-23 mientras los otros no dieron información sobre esta prueba 15,16,18,20. En todos los estudios se empleó la microscopía como método de diagnóstico para detectar recurrencias de malaria por P. vivax. Solo dos estudios contemplaron una parasitemia mayor de 1,000 parásitos/uL 21 o entre 250 y 100,000 parásitos/uL como un criterio de inclusión 17.
Siete ensayos clínicos usaron PQ 0.5 mg/Kg/día por 7 días, combinado con cloroquina (CQ) 10 mg/Kg en una sola dosis 15,16,18, o CQ 25 mg/Kg por 3 días 17,19-21 o artesunato en dosis variables de 100, 150 y 200 mg por 7 días 16. Tres estudios evaluaron PQ 0.5 mg/Kg/día por 14 días, combinada con quinina 10 mg/Kg 3 veces al día por 7 días 23) o dihidroartemisinina (120 mg) más piperaquina (960 mg) diariamente por 3 días 23 o CQ 25 mg/Kg por 3 días 19, 22. En todos los estudios la dosis máxima de PQ fue 30 mg por día, excepto en el estudio de Sutanto et al., donde un máximo de 45 mg por día fueron administrados a los participantes con peso corporal superior a los 70 Kg 23.
Los regímenes usados para comparar la PQ 0.5 mg/Kg/día por 7 o 14 días fueron heterogéneos; tres estudios emplearon un brazo sin PQ para la comparación 19, 22, 23, de ellos dos emplearon CQ 25 mg/Kg como esquizonticida sanguíneo 19, 22 y uno empleó artesunato 23; cuatro estudios emplearon el régimen estándar de PQ para la comparación y ellos también usaron CQ 15, 17, 19, 20, otro usó PQ 0.75 mg/Kg/semana por 8 semanas 22, mientras que el resto emplearon dosis más bajas de PQ con relación al régimen estándar 16, 18, 21.
La proporción de incidencia acumulada de recurrencias de malaria por P. vivax fue el desenlace principal en todos los ensayos clínicos incluidos. Ocho estudios reportaron la evaluación de efectos adversos al tratamiento 15-17, 19-23 y solo en un estudio no fue claro si midió este desenlace 18.
Riesgo de sesgo de los estudios
En la Figura 2a se presenta el juicio de los autores con relación a los ítems evaluados sobre calidad metodológica para cada uno de los estudios incluidos. En la Figura 2b se resume el riesgo de sesgo global para todos los ensayos clínicos, se representa para cada ítem el porcentaje de alto riesgo, bajo riesgo o no especificado en el estudio. Ninguno de los estudios incluidos fue ciego para los participantes ni tampoco consideraron el ocultamiento de la secuencia aleatoria, por lo tanto el riesgo de sesgo para estos ítems es alto. También se encontró un alto riesgo de sesgo en el cegamiento para quienes evaluaron el desenlace y en el manejo de las pérdidas durante el seguimiento. Los ítems evaluados con mejor calidad metodológica fueron la generación de la secuencia para asignación del tratamiento y el sesgo selectivo de reporte de resultados, la mayoría de los estudios generaron la secuencia través de una tabla de número aleatorios y consideraron la evaluación de otros desenlaces tales como efectos adversos al tratamiento.
Figura 2.
Resumen del juicio de los autores sobre el riesgo de sesgo en los estudios incluidos. El riesgo de sesgo se presenta agrupado en siete dominios que evalúan las fuentes potenciales de sesgo, para cada estudio estos dominios fueron calificados como bajo riesgo (color verde), alto riesgo (color rojo) o riesgo desconocido (color amarillo) a) Riesgo de sesgo de los estudios individuales para cada ítem evaluado. b) Riesgo de sesgo global, presentado como porcentaje del total de estudios.
Resultados de estudios individuales
En la Tabla 2 se presentan los resultados para cada estudio. Se encontró una media de incidencia acumulada de recurrencias de 8.41 % (rango 0% a 22.80%) para PQ 0.5 mg/Kg/día por 7 días 15-21 en un periodo de seguimiento entre 90 y 210 días; y 8.38% (rango 1,90% a 19.40%) para PQ 0.5 mg/Kg/día por 14 días entre 180 y 365 días. Para los ensayos clínicos que compararon con el esquema estándar la media de recurrencias fue de 7.58% (rango 0 a 10.20%) para PQ en 7 días, 6.60% para PQ en 14 días y 8.32% (rango 5.00% a 13.50%) para el régimen estándar.
| Region | Ref | Dosis diaria de PQ (mg/kg/día) | Duración en días del tratamiento con PQ | Dosis total de PQ (mg/Kg) | Edad (años) | Sexo, porcentaje de hombres | Tamaño de la muestra | Duración en días del seguimiento | Frecuencia absoluta de recurrencias | Incidencia acumulada de recurrencias reportada | Efectos adversos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| América | 18 | 0.5 | 7 | 3.5 | Rango 0 -15 | NE | 46 | 180 | 3 | 7.7 | NE |
| 15 | 0.25 | 14 | 3.5 | Media 27 (RIQ 12-67) | 60 | 40 | 180 | 2 | 5 | 27.5% en brazo PQ estándar y 15.4% en brazo PQ 0.5 mg/Kg/día por 7 días. Diarrea (5.8%), náuseas (5%), prurito (5.0%) vómitos (1.7%), dolor epigástrico (1.7%), mareos (0.8%), y zumbidos (0.8%) | |
| 0.5 | 7 | 3.5 | 65 | 40 | 180 | 0 | 0 | ||||
| 20 | 0.25 | 14 | 3.5 | Media 28.9 (DS 17.2) | 66.7 | 30 | 60 | 2 | 7 | No se reportaron efectos adversos severos al tratamiento | |
| 0.5 | 7 | 3.5 | Media 24.0 (DS 17.0) | 46.7 | 30 | 60 | 3 | 10 | |||
| 16 | 0.5 | 7 | 3.5 | Media 31.8 | 93.3 | 30 | 180 | 0 | 0 | Se reportan efectos adversos pero no se especifica frecuencia en cada brazo, se menciona que no hubo diferencias entre los grupos. 5.5% pruritro, 3.4% coluria, 1.3% epigastralgia y 0.8% diarrea. | |
| 0.5 | 7 | 3.5 | Media 33 | 66.7 | 30 | 180 | 1 | 3.3 | |||
| 0.5 | 7 | 3.5 | Media 36.9 | 83.3 | 30 | 180 | 5 | 16.7 | |||
| 0.5 | 7 | 3.5 | Media 36.6 | 70 | 30 | 180 | 1 | 3.3 | |||
| 21 | 0.5 | 7 | 3.5 | Rango 10 - 17 | NE | 41 | 120 | 8 | 22.8 | 11% sudoración, 8.7% palidez conjuntival, 8.1% diarrea, 7.6% prurito, 7.6% nauseas, 7.0% mareo, 6.4% vómito, 5.8% dolor abdominal, 3.5% anorexia | |
| 17 | 0.5 | 7 | 3.5 | Media 17.6 (Rango 2-72) | 52.8 | 180 | 210 | 16 | 10.2 | No se reportaron efectos adversos severos al tratamiento y no hubo diferencias entre los brazos de tratamiento | |
| 0.25 | 14 | 3.5 | Media 21.0 (Rango 1-70) | 53.6 | 180 | 210 | 22 | 13.5 | |||
| Southeast Asian | 23 | 0.5 | 14 | 7 | Media 27.1 (RIQ 22.1-31.5) | 100 | 39 | 365 | 7 | 19.4 | No se reportaron efectos adversos severos al tratamiento y no hubo diferencias entre los brazos de tratamiento |
| 0.5 | 14 | 7 | Media 27.8 (RIQ 23.6 - 42.1) | 100 | 36 | 365 | 2 | 5.6 | |||
| 19 | 0.25 | 14 | 3.5 | Media 31 (DS 12) | 94.9 | 398 | 180 | 26 | 8.1 | 5% | |
| 0.5 | 7 | 3.5 | Media 32 (DS 13) | 95.5 | 381 | 180 | 30 | 10.1 | 10% | ||
| 0.5 | 14 | 7 | Media 32 (DS 11) | 96.0 | 380 | 180 | 21 | 6.6 | 13% | ||
| Eastern Mediterranean | 22 | 0.5 | 14 | 7 | Mediana 10 (RIQ 4-45) | 44.0 | 55 | 330 | 1 | 1.9 | No se reportaron efectos adversos severos al tratamiento |
| Ref: referencias; PQ: Primaquina, RIQ: Rango interquartile, DS: desviación estandard, NE: no especificado | |||||||||||
Síntesis de resultados
Para el objetivo primario se realizó un meta-análisis, el cual mostró que el régimen de PQ 0.5 mg/Kg/día por 7 días no tiene una eficacia inferior al esquema estándar (RR= 0.977; IC 95%= 0.670-1.423) (Fig. 3). Aunque no se encontró heterogeneidad estadística entre los estudios incluidos en este análisis, los cuatro ensayos clínicos difieren en el tiempo de seguimiento 15, 17, 19, 20 y además presentaron alto riesgo de sesgo en varios de los ítems evaluados para calidad metodológica. No fue posible llevar a cabo los análisis de sensibilidad (según la asignación aleatoria de la intervención, tiempo de seguimiento y riesgo de sesgo) y el análisis de subgrupos (de acuerdo con esquizonticida sanguíneo empleado, grupo etario y tipo de población) que se planearon debido al escaso número de estudios incluidos.
Figura 3.
Resultados del Meta-analisis. el diagrama representa el numero de participantes y el número total de eventos (recurrencias) para el grupo que recibió primaquina 0.5 mg/Kg/dí por 7 días y para el grupo que recibió primaquina 0.25 mg/Kg/día por 14 días (regimen estándard). Los riesgo relativo se muestran con los intervalos de confianza (IC 95%).
Para el objetivo secundario solo un estudio comparó PQ 0.5 mg/Kg/día por 14 días con el esquema estándar 19, el RR de recurrencia a los 180 días de seguimiento fue 0.846 (IC 95%= 0.484-1.477). No fue posible realizar un meta-análisis.
Discusión
Una prioridad para el control y eliminación de la malaria en el mundo, es tener un tratamiento eficaz para prevenir recaídas de P. vivax 24. Algunas revisiones sistemáticas previas han comparado la eficacia terapéutica del esquema estándar de PQ (0.25 mg/Kg/día por 14 días) más usado para prevenir las recurrencias de malaria por P. vivax con otros regímenes. Incluyendo estudios hasta el año 2012, han mostrado que las dosis totales inferiores al esquema estándar tienen menor eficacia 10,11, 25; sin embargo, ninguna de las revisiones sistemáticas previas se ha enfocado en evaluar la eficacia de los dos esquemas de PQ que actualmente se usan en el mundo como alternativa para mejorar la eficacia o adherencia del esquema estándar PQ (0.5 mg/Kg/día por 7 y PQ 0.5 mg/Kg/día por 14 días), por esto la presente revisión sistemática abordó esta comparación.
Nosotros sólo incluimos ensayos clínicos con un seguimiento superior a 28 días, identificamos cuatro ensayos clínicos que compararon el esquema estándar de PQ con 0.5 mg/Kg/día por 7, y solo un estudio que comparó con PQ 0.5 mg/Kg/día por 14 días. Adicionalmente identificamos cinco ensayos clínicos donde se evaluaron alguno de estos dos esquemas alternativos pero sin la comparación con el régimen estándar. Esta revisión sistemática pudo dejar por fuera otros estudios, puesto que aquí solo consideramos algunas de las fuentes de búsqueda diferentes a bases de datos electrónicas (European Open Grey, búsqueda de referencias, búsqueda en registro de ensayos clínicos y búsqueda en algunas memorias de eventos académicos), pero no se incluyó la búsqueda de resúmenes en otros congresos relacionados con malaria y el contacto con investigadores para tratar de identificar otros estudios no publicados o en curso.
Teniendo en cuenta que las recurrencias pueden presentarse en un tiempo inferior a 28 días después del episodio primario 3-5, es posible que hayan quedado por fuera algunos estudios, sin embargo, nosotros limitamos la revisión sistemática a estudios con seguimiento superior a 28 días puesto que la mayoría de esquemas de tratamiento empleados para el tratamiento de la malaria por P. vivax emplean al menos un esquizonticida sanguíneo de larga vida media como la cloroquina y generalmente se evalúa la respuesta terapéutica a ellos durante el primer mes pos-tratamiento 7, 8, 26, por lo tanto nosotros dejamos por fuera estos estudios con el fin de evitar una sobre estimación de la incidencia de recurrencias que podría ser causada por una recrudescencia de parásitos sanguíneos (falla terapéutica del esquizonticida sanguíneo) y no por falta de eficacia de la PQ.
Nosotros observamos una media de 8.38% de incidencia de recurrencias para el régimen que duplica la dosis total de PQ, es decir 0.5/mg/Kg/día por 14 días, este valor fue similar a la media para el régimen estándar según lo reportado en una revisión sistemática previa (9.9%) 11, e incluso es aparentemente igual a la media encontrada para el régimen PQ 0.5 mg/Kg/día por 7 días (8.41%). Nosotros atribuimos estos resultados a la heterogeneidad entre los estudios, aunque la prueba Chi2 y estadístico I2 no mostraron tal heterogeneidad posiblemente por falta de potencia, se encontraron diferencias importantes en los tiempos de seguimiento, el año de realización del estudio, los esquizonticidas sanguíneos empleados, además de las deficiencias en la conducción de los estudios que ponen en duda la validez de las comparaciones.
Otra fuente de heterogeneidad en los resultados podría ser la procedencia de los participantes, puesto que existen diferentes patrones de recaídas según la región geográfica 3-5; nosotros incluimos ensayos clínicos de tres regiones geográficas diferentes (Américas, Sureste Asiático y Mediterráneo Oriental) para las cuales se ha reportado que el patrón de recaídas más común es el de intervalos cortos, por esto consideramos que la incidencia de recurrencias encontrada para la PQ en esta revisión sistemática puede ser más alta de lo que podría encontrarse en otras regiones tales como Europa o África donde es más frecuente el patrón de recaídas tardío 3. Aunque no existe suficiente conocimiento acerca de la distribución de cepas de P. vivax de acuerdo al patrón de recaídas, hay alguna evidencia de la presencia simultánea de varios patrones en una misma región 3,27 lo que puede explicar la variabilidad encontrada para los estudios de la región de las Américas incluidos en esta revisión.
La evidencia encontrada en esta revisión sistemática se considera de baja calidad debido al alto riesgo de sesgo identificado en los ensayos clínicos incluidos o a la falta de claridad para los ítems considerados en la evaluación de la calidad metodológica 14, este es el principal aspecto que soporta la falta de evidencia para comparar los regímenes de PQ actualmente usados y elegir el mejor régimen para prevenir las recaídas de P. vivax. La mayoría de los estudios tuvieron limitaciones metodológicas en el ocultamiento de la secuencia aleatoria, el cegamiento de los participantes y del personal que evaluó el desenlace y en el manejo de datos incompletos; estas limitaciones pudieron sesgar los resultados favoreciendo la eficacia (menor incidencia de recurrencias) del régimen PQ 0.5 mg/Kg/día en 7 o 14 días con relación al esquema estándar.
Ocho de los nueve ensayos clínicos incluidos en esta revisión evaluaron efectos adversos al tratamiento, ellos consideraron principalmente el dolor abdominal, náuseas, vómito, prurito, mareo, epigastralgia, hemólisis y metahemoglobinemia, que son los principales efectos adversos descritos para la PQ 7. Es posible que algunos estudios no dieran mayores detalles de los eventos adversos al tratamiento debido a su baja frecuencia en pacientes con actividad normal de la enzima G6PDH, que fue uno de los criterios de inclusión para administrar la PQ en la mayoría de los estudios incluidos.
Durante la conducción de esta revisión sistemática nosotros identificamos cuatro estudios observacionales prospectivos que evaluaron los regímenes de PQ de nuestro interés 28-31. Un estudio evaluó la eficacia del régimen PQ 0.5 mg/Kg/día durante 14 día usando atovacuona-proguanil como esquizonticida sanguíneo 29; en este estudio se reportó una incidencia de recurrencias del 5% en 84 días, similar a lo que nosotros encontramos en los ensayos clínicos con este régimen de PQ. Se encontraron tres estudios observacionales para el esquema PQ 0.5/mg/Kg/día por 7 días más CQ 25 mg/Kg en 3 días 28,30,31, que mostraron resultados contradictorios a los ensayos clínicos incluidos en esta revisión; la incidencia de recurrencias para ellos fue entre 26% y 76% con un seguimiento entre 180 y 720 días. Esta gran diferencia además de ser explicada por limitaciones metodológicas y falta de uniformidad en el tiempo de seguimiento, son explicadas por las diferencias en el método de detección de las recurrencias; dos estudios observacionales incluyeron un diagnóstico molecular (PCR) para evaluar el desenlace 28, 31, debido a que esta técnica tiene un límite de detección inferior a la microscopía 32,33, ellos encontraron recurrencias sub-microscópicas y asintomáticas que evidenciaron una menor eficacia de la PQ .
Solo dos estudios consideraron la caracterización genética de las recurrencias para clasificarlas en recaídas o reinfecciones 17,19, en ambos estudios menos del 50% de las recurrencias fueron clasificadas como recaídas. Aunque los métodos seleccionados para la genotipificación tienen limitaciones, se resalta este hallazgo para resaltar la importancia de incluir la caracterización genética de P. vivax en los estudios que pretenden evaluar recurrencias puesto que podría contribuir a una mejor aproximación de la eficacia terapéutica de la PQ.
Conclusión
El régimen de PQ 0.5 mg/Kg/día por 7 o 14 días es actualmente empleado en algunos países en lugar del tratamiento estándar para prevenir las recaídas por P. vivax, aunque aquí se encontró que aparentemente el régimen por 7 días no es inferior al estándar, esta revisión sistemática sugiere que debido al escaso número de ensayos clínicos reportados y a las limitaciones metodológicas de los mismos, no hay suficiente evidencia para determinar cuál de los regímenes de PQ usados como tratamiento de primera línea para P. vivax en el mundo tiene la mejor eficacia y seguridad para prevenir las recaídas. Es necesario llevar a cabo ensayos clínicos de alta calidad metodológica para comparar estos regímenes y tener así alternativas terapéuticas para prevenir las recaídas, que orienten los cambios en los protocolos de tratamiento para la malaria por P. vivax.
Agradecimientos:
Los autores desean agradecer a los profesores de la Universidad de Antioquia Dr. Jorge Donado, Dr. Carlos Rojas y Dra. Silvia Blair por lo comentarios al manuscrito.
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