Reacciones adversas a medicamentos en niños hospitalizados en Colombia

Diseño de estudio y participantes

Se condujo un estudio descriptivo prospectivo de una cohorte de pacientes basado en farmacovigilancia intensiva durante 6 meses, de junio a diciembre de 2013 en dos salas de pediatría general de dos hospitales colombianos universitarios de Barranquilla (ciudad de la costa Caribe colombiana). Uno de los hospitales era público con 29 camas pediátricas, dos de las cuales son utilizadas por pacientes aislados. El segundo hospital era privado con 20 camas pediátricas, de la cuales se usan para aislamiento según necesidad. Ambas instituciones admiten pacientes entre 1 mes y 17 años de edad en el servicio de pediatría.

Fueron incluidos pacientes pediátricos <6 años de edad sin RAMs, hospitalizados al menos 24 horas y con indicación de al menos un medicamento. Los pacientes que no cumplieron con el último criterio de inclusión, o aquellos cuyos padres no autorizaron su participación, o provenientes de otras instituciones sólo para la toma de exámenes de diagnóstico, fueron excluidos. Además, no se monitorearon los efectos adversos asociados a la administración de soluciones intravenosas, medios de contraste, nutracéuticos y productos tópicos (dermatológicos y oftálmicos). Solo se monitorizaron medicamentos con principios activos usados para el tratamiento de enfermedades.

Durante el período de estudio, 777 pacientes fueron admitidos a las salas de pediatría general, de los cuales 5 fueron excluidos por ser dados de alta antes de completar las 24 horas de hospitalización. Por tal motivo, se incluyeron 772 pacientes pediátricos <6 años de edad.

Recopilación de datos

Una vez el protocolo de estudio fue aprobado por los directivos de los hospitales, se inició una prueba piloto durante una semana antes del inicio de la recolección formal de datos. La prueba piloto permitió el mejoramiento de diferentes aspectos del formato de recolección diseñado por los investigadores. Los padres de los niños fueron informados de los objetivos de la investigación, y firmaron un consentimiento informado para autorizar la participación en el estudio.

Una enfermera clínica fue instruida y entrenada en la detección de sospecha de RAMs, con el propósito de recolectar la información de los pacientes admitidos durante el período de investigación. Un instrumento de recolección de dos secciones fue utilizado para la recolección de información. La primera sección consistía en un cuestionario aplicado a los padres de los niños, el cual incluía variables sociodemográficas (edad gestacional, peso al nacer y talla), antecedentes familiares y personales, información acerca de los medicamentos previamente utilizados y motivos de ingreso. La segunda sección, fue una adaptación del "Formato reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos" (FOREAM) realizado por el "Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos" (INVIMA), el cual es similar al sistema de Tarjeta Amarilla. Este formato fue utilizado para la recolección de información sobre el uso de medicamentos de los registros de enfermería, resultados de laboratorios clínico y evoluciones médicas, encontrados en la historia clínica de los pacientes.

Se determinaron los casos sospechosos de RAMs de acuerdo con lo definido por la International Conference on Harmonisation (ICH), la cual define un caso sospechoso de RAM como "cualquier desviación del estado clínico esperado (signos, síntomas y otras respuestas clínicas y de laboratorio)" 12. Cuando se sospechaba de una RAM, se recolectaba la información relacionada con el comienzo y la duración de los síntomas asociados, numero de medicamentos prescritos para tratar la RAM (p. ej. Antihistamínicos y corticoesteroides), ajuste en la dosis, interrupción del tratamiento y resultado en el pacientes. Además, toda la información asociada con los cambios detectados fue verificada con pediatras y enfermeras a cargo.

Se realizaron visitas diarias a las salas de pediatría con el fin de identificar nuevas admisiones, entrevistar a los padres, detectar sospechas de RAMs y participar en las rondas médicas. En otras palabras, se desarrolló un plan intensivo de monitorización de medicamentos desde la admisión hasta el egreso del paciente, basado en farmacovigilancia intensiva centrada en el paciente.

Una vez finalizada la recolección de la información de los casos sospechosos de RAMs, se empleó el Algoritmo de Naranjo para evaluar la relación temporal y la plausibilidad biológica/farmacológica entre la exposición al medicamento y la aparición de la sospecha de RAMs. Esto permitió establecer la imputabilidad entre los medicamentos y la sospecha de RAMs. El Algoritmo de Naranjo clasifica las RAMs como dudoso (0), posible (1-4 puntos), probable (5-8 puntos) y definitivo (≥9 puntos) 13,14. Mientras tanto, la severidad de las RAMs se determinó usando la Escala modificada de evaluación de Siegel y Hartwig 15, la cual clasifica las RAMs como leve (enfermedad primaria no complicada, no requiere tratamiento y la interrupción del tratamiento no es necesaria), moderada (aparecen signos y síntomas pero la funcionalidad de órganos y sistemas no se ven afectados, puede requerir tratamiento farmacológico), o severa (surgen manifestaciones que amenazan la vida, requieren hospitalización o prolongan la estancia hospitalaria, originan invalidez, incapacidad persistente o malformaciones, reducen la esperanza de vida o causan la muerte). Los criterios de Schumock y Thornton modificados 16 fueron usados para el análisis de la evitabilidad de las RAMs, por lo que se consideró prevenible la RAM cuando se respondía afirmativamente a una o más de las preguntas que establece esta herramienta. Las RAMs fueron clasificadas de acuerdo a los sistemas orgánicos afectados (tegumentario, hematológico, nervioso, digestivo, renal, cardiovascular o respiratorio). El equipo multidisciplinario de análisis de causalidad, severidad y evitabilidad de las RAMs estuvo conformado por un farmacólogo, una enfermera, un pediatra y un farmacéutico. La RAMs identificadas y los grupos farmacológicos relacionados a estas, fueron clasificados de acuerdo al Task-force in Europe for Drug Development For the Young (TEDDY) 17 y el sistema de clasificación Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) 18.

Análisis de los datos

Los datos recolectados fueron analizados por el programa estadístico SPSS (Statistics Statistical Package for the Social Science, v21). La densidad de incidencia de RAMs fue estimada. Un análisis descriptivo de las variables se condujo según su naturaleza. El riesgo relativo crudo (RR) y el intervalo de confianza del 95% (IC), fueron calculados entre la variable dependiente, la cual fue la presencia o ausencia de RAMs y las variables independientes diferentes. Una prueba de Chi cuadrado con un nivel de significancia de p <0.05, fue también desarrollado entre la variable dependiente y cada una de las independientes.

Consideraciones éticas

El estudio obtuvo el aval del Comité de Ética en Investigación en el área de la Salud de la Universidad del Norte y fue declarado por los investigadores con riesgo mínimo. Al mismo tiempo, se condujo bajo los criterios y parámetros éticos para estudios con seres humanos, contenidos en la Resolución 008430 de 1993 del Ministerio de Salud de Colombia y la Declaración de Helsinki.

Incidencia y características de las reacciones adversas

Un total de 156 RAMs fue detectado en 147 niños, de los cuales 138 desarrollaron una RAM durante su hospitalización y 9 niños presentaron 2. La incidencia acumulada de las RAMs fue de 19.0%(147/772), con una densidad de incidencia de 37.6 RAMs por cada 1000 pacientes-día (147/3,913). Además, el 98.1% (153) de las RAMs fueron clasificadas como probables, el 1.3% (2) como posible y el 0.6% (1) segura. Además, el 98.7% (154) no fueron prevenibles y 1.3% (2) prevenibles (estos dos estuvieron relacionadas con la velocidad de administración de vancomicina). En términos de severidad, el 66.0% (103) de las RAMs fueron leves, el 34.0% (53) moderado (Tabla 2). Los sistemas orgánicos más afectados fueron el digestivo, cardiovascular y dermatológico. Las RAMs no requirieron tratamiento en un 67.3% (105) de los casos y ninguno de los pacientes mostró secuelas. En todos los casos, el tratamiento para RAMs fue responsabilidad de los médicos tratantes.

El grupo terapéutico que con mayor frecuencia produjo las RAMs fueron los antibióticos sistémicos con un 70.5% (110), dentro de los cuales la ampicilina, amikacina y claritromicina representaron el 43.6% (Tabla 3).

Discusión

Este estudio comprende una recolección exhaustiva y evaluación de RAMs en una cohorte de 772 pacientes pediátricos hospitalizados. Se identificó una frecuencia de RAMs del 19. 0%, más alta que la encontrada por Truner et al. 19, y Jimenez et al. 20, demostrando que los niños son particularmente susceptibles a desarrollar RAMs. La mayoría de RAMs encontradas fueron no evitables, como en Temple et al 5. Con el propósito de prevenir las RAMs, se aconseja generar estrategias que se apunten al mejoramiento de protocolos de seguridad de la administración de fármacos.

Entre los 147 niños que presentaron RAMs, 138 niños desarrollaron sólo una y 9 niños desarrollan 2 RAMs. Es importante mencionar que los niños con más de un RAM desarrollaron estas manifestaciones en tiempos diferentes. Por medio de una evaluación exhaustiva de los casos de los pacientes que presentaron más de un RAM, se concluyó que las siguientes RAMs no eran una extensión de la anterior. Datos similares fueron encontrados por dos Santos y Coelho 10, quienes reportaron que 25 pacientes desarrollaron sólo una, 5 presentaron dos y 2 desarrollaron tres RAMs. La predisposición de aparición de RAMs se podría relacionar con una exposición prolongada a más de un medicamento durante la hospitalización 10,21, y también a factores biológicos intrínsecos principios de la edad pediátrica 22. Además, también se encontró que los niños con menor edad fueron más afectados por RAMs que aquellos con mayor edad. Información análoga fue mencionada por Speranza et al. 23, y Aagaard et al 24.

Por su parte, un estudio cubano que incluyó a pacientes pediátricos menores de 18 años de edad encontró que el rango de edades más afectado por RAMs estaba entre los dos y once años de la edad 25. La diferencia entre nuestros resultados y estos, podría deberse a varias factores, como la edad del paciente, el rango de edades y número de pacientes incluidos.

Nuestro estudio sólo incluyó a niños menores de 6 años de edad divididos en dos rangos de edades (<2 años y ≥ 2 años de edad). Esto se hizo considerando la variabilidad biológica notable y cambios fisiológicos que ocurren en este rango de edades.

También se encontró que el sexo masculino fue más afectado por RAMs que el femenino. Comparable con los resultados reportados por la base de datos del ICSR de la OMS (VigiBase^®), en el cual las RAMs predominantemente estuvieron presentes en varones (9,10). Sin embargo, otros estudios han mostrado mayor frecuencia de RAMs en mujeres 25,26.

El promedio de duración de la hospitalización fue de 7.1 días. Dos Santos y Coelho 10 relataron una duración media de 18 días de hospitalización. Esta discrepancia se podría relacionar con diferencias en los servicios de pediatría ofrecidos por las instituciones en ambos estudios. A diferencia del estudio de dos Santos y Coelho, los hospitales incluidos en el presente estudio no tenían servicios pediátricos especializados. De ahí, se podría sustentar que los niños que tienen patologías más complejas podrían necesitar un tiempo más largo de la hospitalización para el tratamiento de su condición. De todos modos, otros estudios han relatado resultados similares a los nuestros 21.

El promedio de número de medicamentos prescritos en niños con RAMs fue similar al de las salas pediátricas de países europeos y no europeos quienes han relatado un número medio más alto que cinco 27.

Los antibióticos sistémicos y los medicamentos respiratorios fueron los grupos terapéuticos mayormente asociados con la incidencia de RAMs. El uso de antibiótico se relacionó con un riesgo más alto de la aparición RAMs, como lo reportado por Oshikoyay et al. 28, y Martinez-Mir et al. 21, quienes encontraron que los antibióticos eran la causa más común de RAMs. Otros autores también han relatado que las RAMs se relacionan con el uso de antibióticos 10,21. Como se ha señalado, los antibióticos no sólo son la clase de fármacos más prescritos en niños hospitalizados, sino que también son los que usualmente causan las RAMs. Se encontró que las RAMs más correlacionadas con el uso de antibióticos fueron las gastrointestinales. Por lo tanto, el sistema digestivo fue el más afectado por RAMs. Estos datos son ligeramente consecuentes con lo descritos por Sepahi et al. 29, quienes encontraron que los sistemas dermatológico, nervioso central y gastrointestinal eran los más comúnmente afectados por RAMs. Además, las RAMs relacionadas con la piel y el sistema gastrointestinal son las más diagnosticadas y reportadas en farmacovigilancia 23,30.

La mayor parte de las RAMs encontradas en nuestro trabajo fueron leves. Estos resultados difieren de los hallazgos de Shamna et al. 31, quienes concluyeron que las RAMs más comunes eran las moderadas. En nuestro estudio, el algoritmo de Naranjo clasificó la mayoría de RAMs como probables, mientras Vallejos 32 relató que la mayoría eran posibles y ninguna fue segura. Sin embargo, es muy difícil comparar los estudios, pues la estimación de la incidencia de RAMs está determinada por las definiciones usadas, la metodología de detección y clasificación y el ámbito del estudio.

La principal limitación de este estudio fue la determinación de la causalidad de los eventos adversos. A pesar de la monitorización diaria de los pacientes, sólo el 0.6% de las RAMs se clasificó como segura. Frente a esto, se debe considerar que para poder catalogar una RAM como segura, se debe readministrar el medicamento o un placebo, y medir la concentración del fármaco en sangre, lo que fue no posible, en la mayoría de los casos por cuestiones éticas. Además, en caso de sospecha de RAMs, el manejo apropiado implica que los medicamentos se deben suspender, lo que limita la capacidad de establecer los criterios restantes para la determinación de causalidad. Por estos motivos, este estudio fue meramente observacional y no se realizó ninguna intervención en el tratamiento de pacientes por parte de los investigadores.

Aunque no se calculó un tamaño de muestra debido a dificultades en el establecimiento de la población en general, un período de observación de seis meses permitió establecer la incidencia de las RAMs, con conclusiones similares a las relatadas en otros estudios 10,21,24.

Además, la identificación de sospecha de RAMs fue realizada por una enfermera entrenada. Aunque los médicos sean los notificadores principales de RAMs en la práctica, investigación clínica y farmacovigilancia pediátrica 24, está claro que cualquier profesional de la salud (médicos, enfermeras, farmacéuticos, dentistas y otros) puede reportar cualquier sospecha de RAMs a los sistemas de farmacovigilancia. Además, hay que notar que, debido al papel que juegan las enfermeras en la administración y monitorización de la terapia, tienen una posición privilegiada para detectar efectos del medicamento, incluidas las RAMs 33.

Conclusiones

Este es el primer estudio que monitoriza RAMs en salas de pediatría general en Colombia. Por lo tanto, es una contribución importante a la seguridad de los medicamentos en niños. Este estudio establece la densidad de incidencia de RAMs, frecuencia y características durante un margen de tiempo definido para niños participantes menores de 6 años de edad. Este estudio proporciona una aproximación inicial para la seguridad de los medicamentos en niños. Además, estos resultados demuestran que las RAMs en niños hospitalizados son comunes y representan una carga adicional de morbilidad y riesgo para estos pacientes. Así, costos adicionales se invierten en los sistemas de salud, un aspecto que se debería estudiar en el futuro.

Los resultados obtenidos con este trabajo son interesantes no sólo para el farmacólogo y farmacoepidemiologo, sino también para hospitales, agencias de sanitarias, ministros de salud, médicos, enfermeras y pediatras. De ahí, nuevos programas deberían ser desarrollados para asegurar la seguridad paciente, y prevenir el inicio de acontecimientos adversos durante tratamiento y hospitalización.

Por tal motivo, es necesario desarrollar farmacovigilancia proactiva y programas de seguridad del paciente enfocados en el análisis y manejo del riesgo, en los cuales la notificación de RAMs debería ser obligatoria.

Esta medida podría ayudar a hacer nuestros sistemas de salud más seguros, sobre todo para los niños, en los cuales este tema se debe continuar investigando.