La función renal disminuye con la edad y de acuerdo con la carga de factores de riesgo vascular, mientras la creatinina sérica y proteinuria se han asociado con la vida incidente finales de todas las causas de demencia 1. La enzima convertidora de la angiotensina modula la generación de angiotensina II, un vasoconstrictor que puede conducir a glomerulopatía por el aumento de la presión hidráulica intraglomerular que puede ser mejorada mediante el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina 2. Tanto las tasas de filtración glomerular baja y alta pueden ser marcadores útiles para la mortalidad y eventos cardiovasculares 3, mientras que las influencias genéticas podrían ser importantes para mediar esos riesgos.
Los efectos genéticos representan la mayor parte de la varianza en los niveles séricos de la enzima convertidora de la angiotensina 4. Las dos variantes funcionales del gen ACE con los efectos más significativos para una mayor actividad de la enzima convertidora de la angiotensina son rs1800764 y rs4291 5. También afectan el riesgo 6 y la edad del comienzo 7 del fenotipo amnésico de demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, así como el descenso cognitivo 5: rs1800764 se encuentra en ~0.2 kb del sitio de inicio de la transcripción en el promotor de ACE en 17q23, mientras rs4291 es a ~3.8 kb de la misma sitio6. Ambas variantes tienen efectos locales impulsando en los niveles de la enzima convertidora de la angiotensina en suero, y han sido fuertemente vinculada con el riesgo de hipertensión arterial 8,9, particularmente en pacientes con enfermedad arterial coronaria y enfermedad cerebrovascular 10.
Se demostró que el polimorfismo A1166C del gen AT1R puede aumentar el efecto antihipertensivo de Benazepril 11. Sin embargo, los efectos farmacogenéticos de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina sobre el declive en la función renal relacionado con la edad, no se han estudiado previamente, a pesar de que parecen aumentar los efectos neuroprotectores, mediadas genéticamente, sobre la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer 5; mientras que también se benefician las capacidades de aprendizaje en personas mayores sanas 12.
El objetivo fue estimar la variación en el lapso de un año, de los niveles de urea y creatinina en personas mayores con demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer por medio de un análisis farmacogenético de los efectos de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, teniendo en cuenta los posibles impactos de la presión arterial sistólica y diastólica disparidades de presión arterial más de tales variaciones.
Fueron reclutados prospectivamente pacientes ambulatorios de forma consecutiva que presentaron demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer. Se utilizaron los criterios de National Institute on Aging - Alzheimer's Association 13 . El reclutamiento se hizo entre octubre 2010 y mayo 2014 en la Sección de Neurología del Comportamiento de nuestro hospital universitario. Los pacientes fueron ≥60 años de edad, y se excluyeron pacientes con antecedentes de trasplante de riñón o con una terapia de diálisis. Todos los pacientes fueron seguidos durante un año.
Después de la confirmación del diagnóstico, todos los pacientes tuvieron al menos tres consultas anuales, y se evaluó la edad, el sexo, la hipertensión arterial, y el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. Para las estadísticas, sólo se tuvieron en cuenta las primeras y las últimas evaluaciones, la última evaluación un año de diferencia del primero. Los niveles de ayuno de urea y creatinina se midieron a partir de muestras de sangre venosa al principio y al final del seguimiento después de un año. La presión arterial se mide en cada evaluación después de que el participante se sentó en reposo durante 5 min en una habitación cálida y tranquila, mientras que el diagnóstico de la hipertensión arterial siguió el informe JNC 7 14. Todos los esfuerzos se dirigieron a controlar la presión arterial de todos los pacientes en lugar de disminuir los niveles de presión arterial sistólica y diastólica.
La medida de resultado primario fue la variación de un año de los niveles de urea y creatinina, tomando las siguientes variables independientes en cuenta: el uso de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina y los genotipos o haplotipos de ACE. En los análisis secundarios, se evaluaron los efectos de las variaciones de presión arterial sistólica y diastólica en un año más de las variaciones en los niveles de urea y creatinina.
Después las muestras de sangre se recogieron de todos los pacientes en tubos con ácido etilendiaminotetraacético 0.1%, se extrajo ADN genómico usando un procedimiento de salting-out estándar. La genotipificación se realizó a modo de tiempo real las reacciones en cadena de polimerasa utilizando TaqMan ® SNP genotipificación Los ensayos en el Applied Biosystems 7500 Fast System Real-Time PCR (Applied Biosystems®, CA, EE.UU.), siguiendo los protocolos estándar del fabricante. La presencia de genotipos de ACE o de rs1800764 rs4291, o sus representados haplotipos, se correlacionó con el tratamiento antihipertensivo usando inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. Todos los procedimientos de genotipificación se llevaron a cabo sólo después de que los datos clínicos se obtuvieron de todos los pacientes.
Se empleó el análisis unidireccional de varianza con la prueba post-hoc de Tukey para las variaciones de la presión arterial, urea y creatinina en un año, tomando los valores iniciales y finales en cuenta. El equilibrio de Hardy-Weinberg para los genotipos de ACE se calcula por medio de la prueba de Chi-cuadrado. Se emplearon regresiones lineales múltiples para las comparaciones dentro de cada grupo de pacientes relativos a las modificaciones de urea y creatinina en un año, con dos grados de libertad: los genotipos de ACE o haplotipos, y el uso o no de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. Regresiones lineales simples se utilizaron para las correlaciones entre las variaciones anuales en urea y creatinina, y las variaciones anuales en la presión arterial sistólica y diastólica, por lo que los efectos mediados genéticamente de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina más variaciones de urea y creatinina podrían ser evaluados de forma independiente de su presión arterial que baja propiedades. El umbral de significación se fijó en p= <0.05.
Este estudio forma parte del proyecto de investigación 1067/10 (CAAE 0540.0.174.000-10) aprobado por el Comité de Ética de nuestro hospital universitario en agosto de 2010. Los procedimientos del estudio fueron de conformidad con la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes invitados y sus representantes legales estuvieron de acuerdo en participar en la investigación y firmaron el formulario de consentimiento informado antes de la evaluación.
Un total de 217 pacientes fueron incluidos en este estudio. Durante el seguimiento, 14 pacientes (6.5%) fallecieron, 11 pacientes (5.1%) abandonaron el estudio, y 2 pacientes (0.9%) fueron excluidos debido a los datos clínicos incompletos, lo que resulta en una muestra final de 190 pacientes.
La Tabla 1 muestra los resultados demográficas y clínicas para todos los pacientes. A menos de dos tercios de ellos utilizan inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina para el control de la presión arterial. Los niveles de presión arterial sistólica y diastólica se redujeron significativamente después de un año, mientras que no se encontraron variaciones significativas en general para los niveles de urea o creatinina en sangre venosa.
| Factores Evaluados, n=190 | n (%) | Media±SD* | Rango | p** | |
|---|---|---|---|---|---|
| Género | Female | 126 (66.3) | - | - | - |
| Male | 64 (33.7) | - | - | - | |
| Edad en la inclusión en el estudio (años de edad) | - | 78.06±6.1 | 60.0-94.5 | - | |
| Urea (mg/dL) | Initial values | - | 40.27±15.9 | 11.00-118.0 | 0.777 |
| Final values | - | 40.73±16.5 | 14.00-115.9 | ||
| Yearly variation | - | 0.46±15.0 | -79.00 to +89.0 | - | |
| Creatinina (mg/dL) | Initial values | - | 0.98±0.3 | 0.34-2.40 | 0.989 |
| Final values | - | 0.98±0.3 | 0.32-2.10 | ||
| Yearly variation | - | -0.01±0.2 | -0.70 to +0.78 | - | |
| Hipertensión arterial | 152 (80.0) | - | - | - | |
| Presión arterial sistólica (mmHg) | Initial values | - | 131.89±17.4 | 90-180 | <0.01 |
| Final values | - | 120.00±15.3 | 90-180 | ||
| Yearly variation | - | -11.89±17.3 | -50 to +30 | - | |
| Presión arterial diastólica (mmHg) | Initial values | - | 78.53±10.1 | 60-110 | <0.01 |
| Final values | - | 73.62±9.5 | 50-100 | ||
| Yearly variation | - | -4.91±10.4 | -40 to +30 | - | |
| Tratamiento antihipertensivo con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (mg/day) | Captopril | 111 | 74.44±29.7 | 37.5-150.0 | - |
| Perindopril | 3 | 6.67±2.3 | 4.0-8.0 | - | |
| Enalapril | 8 | 37.50±7.1 | 20.0-40.0 | - | |
| * SD = desviación estándar. ** Análisis de varianza de una via con el post-hoc test de Tukey. | |||||
La Tabla 2 muestra los resultados de genotipado para todos los pacientes. Las frecuencias de alelos menores fueron 0.492 para rs1800764 (C) y 0.337 para rs4291 (T), con las dos variantes de Hardy-Weinberg. De los nueve posibles haplotipos de ACE, seis fueron representados en la muestra.
| Genotipos y Haplotipos, n=190 | n (%) | p* | |
|---|---|---|---|
| Genotipos rs1800764 | CC | 51 (26.9) | 0.148 |
| CT | 85 (44.7) | ||
| TT | 54 (28.4) | ||
| Genotipos rs4291 | AA | 89 (46.9) | 0.077 |
| AT | 74 (38.9) | ||
| TT | 27 (14.2) | ||
| Haplotipos |
rs1800764 CC / rs4291 AA | 7 (3.7) | - |
| rs1800764 CC / rs4291 AT | 17 (9.0) | - | |
| rs1800764 CC / rs4291 TT | 27 (14.2) | - | |
| rs1800764 CT / rs4291 AA | 28 (14.7) | - | |
| rs1800764 CT / rs4291 AT | 57 (30.0) | - | |
| rs1800764 CT / rs4291 TT | 0 (0.0) | - | |
| rs1800764 TT / rs4291 AA | 54 (28.4) | - | |
| rs1800764 TT / rs4291 AT | 0 (0.0) | - | |
| rs1800764 TT / rs4291 TT | 0 (0.0) | - | |
| * Hardy-Weinberg (Prueba de Chi-cuadrado ** ACE= gen de la enzima convertidora de la angiotensina | |||
La Tabla 3 muestra las variaciones de urea y creatinina en un año según genotipo y frecuencias de haplotipos de polimorfismos de ACE y el uso o no de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. No hay impactos significativos sobre urea o creatinina se encontraron variaciones con respecto a cualquier genotipos independientes de rs1800764. La presencia de cada alelo de rs4291 condujo a un aumento de urea anual de 3,074 mg / dl, y un aumento de la creatinina anual de 0.044 mg/dL, mientras que el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina fue protector con respecto a las variaciones de creatinina. Con respecto a las variaciones de creatinina para todos los haplotipos estudiados, el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina era de protección para los portadores de rs1800764 CT / rs4291 AA, mientras que los portadores de CT rs1800764 / rs4291 AT tenían mayores reducciones en los niveles de creatinina en sangre, especialmente cuando fueron tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.
| Genotipos y Haplotipos | Variaciones de urea (media±DS* in mg/dL) | Variaciones de creatinina (media±DS* in mg/dL) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Usuarios de ACEis** | No Usuarios de ACEis** | Total | Usuarios de ACEis** | No Usuarios de ACEis** | Total | ||
| Genotipos rs1800764 | CC | -1.32±11.5 | -0.90±12.7 | -1.17±11.8 | 0.02±0.2 | -0.05±0.2 | -0.01±0.2 |
| CT | 2.01±17.0 | -2.61±19.1 | 0.60±17.7 | -0.02±0.2 | 0.00±0.2 | -0.01±0.2 | |
| TT | -2.10±11.9 | 6.66±13.1 | 1.79±13.1 | -0.06±0.2 | 0.12±0.2 | 0.02±0.2 | |
| β ( |
-0.448 ( 0.563)‡ | 1.477 ( 0.315)† | 0.016 ( 0.210)‡ | 0.016 ( 0.410)† | |||
| Genotipos rs4291 | AA | 0.95±15.7 | 5.63±12.8 | 2.68±14.8 | -0.01±0.2 | 0.12±0.2 | 0.04±0.2 |
| AT | 0.06±13.8 | -2.46±19.2 | -0.89±15.9 | -0.02±0.2 | -0.04±0.2 | -0.03±0.2 | |
| TT | -2.17±13.1 | -5.86±9.0 | -3.13±12.1 | -0.02±0.2 | -0.09±0.2 | -0.04±0.2 | |
| β (p) | 2.996 ( 0.127)‡ | -3.074 ( 0.045)† | 0.057 ( 0.029)‡ | -0.044 ( 0.028)† | |||
| rs1800764 cc / rs4291 AA | Si (n= 7) | -3.00±9.4 | 0.00±14.7 | -1.71±10.9 | 0.07±0.1 | 0.00±0.2 | 0.04±0.1 |
| No (n= 183) | 0.21±14.7 | 1.17±16.1 | 0.55±15.2 | -0.02±0.2 | 0.03±0.2 | 0.00±0.2 | |
| β (p) | 1.219 ( 0.836)‡ | -2.262 ( 0.697)† | 0.029 ( 0.233)‡ | 0.045 ( 0.555)† | |||
| rs1800764 cc / rs4291 AT | Si (n= 17) | 1.33±8.8 | 3.10±14.8 | 2.16±11.7 | 0.07±0.1 | -0.04±0.0 | 0.02±0.1 |
| No (n= 173) | 0.00±14.9 | 0.85±16.2 | 0.30±15.3 | -0.02±0.2 | 0.04±0.2 | 0.00±0.2 | |
| β (p) | 0.909 ( 0.817)‡ | 1.867 ( 0.626)† | 0.029 ( 0.256)‡ | 0.023 ( 0.647)† | |||
| rs1800764 cc / rs4291 TT | Si (n= 27) | -2.17±13.1 | -5.86±9.0 | -3.13±12.1 | -0.02±0.2 | -0.09±0.2 | -0.04±0.2 |
| No (n= 163) | -0.55±14.8 | 1.92±16.4 | 1.06±15.4 | -0.02±0.2 | 0.04±0.2 | 0.01±0.2 | |
| β (p) | 1.537 ( 0.386)‡ | -4.185 ( 0.180)† | 0.035 ( 0.170)‡ | -0.045 ( 0.275)† | |||
| rs1800764CT / rs4291 AA | Si (n= 28) | 5.82±20.0 | 4.33±12.1 | 5.50±18.4 | 0.03±0.2 | 0.15±0.2 | 0.06±0.2 |
| No (n= 162) | -1.16±12.8 | 0.80±16.3 | -0.41±14.2 | -0.03±0.2 | 0.02±0.2 | -0.01±0.2 | |
| β (p) | 0.571 ( 0.124)‡ | 5.906 ( 0.054)† | 0.024 ( 0.045)‡ | 0.067 ( 0.096)† | |||
| rs1800764 CT / rs4291 AT | Si (n= 57) | -0.25±14.8 | -4.69±20.6 | -1.81±17.0 | -0.05±0.2 | -0.04±0.2 | -0.04±0.2 |
| No (n= 133) | 0.25±14.5 | 3.53±13.1 | 1.44±14.0 | 0.00±0.2 | 0.06±0.2 | 0.02±0.2 | |
| β (p) | 2.067 ( 0.360)‡ | -3.244 ( 0.173)† | 0.049 ( 0.035)‡ | -0.063 ( 0.043)† | |||
| rs1800764 TT / rs4291 AA | Si (n= 54) | -2.10±11.9 | 6.66±13.1 | 1.79±13.1 | -0.06±0.2 | 0.12±0.2 | 0.02±0.2 |
| No (n= 136) | 0.82±15.3 | -1.91±16.7 | -0.06±15.7 | -0.01±0.2 | -0.02±0.2 | -0.01±0.2 | |
| β (p) | 0.496 ( 0.699)‡ | 1.855 ( 0.444)† | 0.021 ( 0.185)‡ | 0.033 ( 0.294)† | |||
| *DS = desviación estándar ** ACEis = inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. ‡ Coeficiente para el tratamiento farmacológico con respecto a múltiples regresiones lineales con dos grados de libertad: las variaciones del genotipo o haplotipo y el uso o no de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina † Coeficiente para cada alelo T en relación con regresiones lineales simples entre genotipos o haplotipos y variaciones de urea o creatinina | |||||||
En general, no se encontraron correlaciones entre las variaciones de urea y variaciones en la presión arterial sistólica (p= 0.212) o la presión arterial diastólica (p = 0.098) en un año. Del mismo modo, no se encontraron correlaciones entre las variaciones de creatinina y las variaciones en la presión arterial sistólica (p= 0.767) o la presión arterial diastólica (p = 0.713) en un año. Sin embargo, las variaciones de urea y creatinina en un año se correlacionaron positivamente con los demás (p= <0.0001).
Nuestros resultados mostraron que, a pesar de la ausencia de variaciones globales significativos de urea o creatinina, los portadores del alelo A del rs4291 tuvieron mayores aumentos relacionados con la edad en la urea y la creatinina en un año, mientras que el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina fue protector con respecto variaciones de creatinina. El uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina también fue protector con respecto a las variaciones de creatinina para los portadores de rs1800764 CT / AA rs4291, pero era perjudicial para los portadores de rs1800764 CT / AT rs4291. Estos resultados fueron independientes de las variaciones anuales en la presión arterial sistólica o diastólica, y parece que rs4291 es más importante para la urea y creatinina variaciones que rs1800764.
El alelo A de rs4291 se ha asociado con un aumento de los niveles séricos de la enzima convertidora de la angiotensina 9, mientras que un estudio informó aumento de la expresión de los productos génicos de ACE con este alelo 15. Asociaciones con el alelo A del rs4291 también se han encontrado para disminuir la glucosa en ayunas, mientras que los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina se han asociado con la reducción del riesgo de la diabetes mellitus incidente 16. Por otro lado, el alelo C de rs1800764 se ha asociado con un mayor riesgo de nefropatía diabética 2. Estos hallazgos sugieren la independencia entre las vías genéticas que median la homeostasis de la glucosa y la función renal.
Un estudio anterior encontró que las personas con demencia tienden a experimentar una mayor finales de la vida disminuye en presión arterial sistólica y diastólica 17. Esto podría explicar las diferencias significativas en las variaciones de la presión arterial en nuestros hallazgos, aunque nuestro seguimiento de cerca con el tratamiento antihipertensivo agresivo también podría haber afectado a los resultados. Por otra parte, hemos encontrado la mayoría de asociaciones genéticas con creatinina en lugar de con los niveles de urea. Dado que los niveles de urea en la sangre pueden verse afectados por proteínas de la dieta y la función hepática, y no sólo por la función renal, la creatinina se considera un mejor indicador de tasas de filtración glomerular, lo que explica los resultados que encontramos.
En general, el 80% de nuestros pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer tenía hipertensión arterial, lo que confirma el peso de este factor de riesgo sobre la salud cardiovascular en las personas mayores. A pesar de que emplea convenientemente una cohorte de pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer, el diagnóstico neurológico probablemente tuvo poco efecto sobre la carga cardiovascular de nuestra población. Sin embargo, estudios anteriores han confirmado el efecto combinado de los factores de riesgo cerebrovasculares (hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, tabaquismo y el consumo de alcohol) más temprano inicio demencia 18 y más lento el deterioro cognitivo 19 para personas con demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer, posiblemente relacionadas con los mecanismos de ateroma en toda la vida y el aumento de la presión de perfusión cerebral en la edad avanzada, respectivamente. A pesar de los efectos neuroprotectores mediadas genéticamente de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina en la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer 19, ahora hemos demostrado que el tratamiento de la hipertensión arterial con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina también puede proteger la filtración glomerular de creatinina para los portadores de genotipos específicos, lo que justifica la utilización preferente de estos fármacos como terapia antihipertensiva para estos pacientes.
Las limitaciones de este estudio incluyen el hecho de que se llevó a cabo en un solo centro, con un seguimiento a corto plazo y sin aleatorización, y carente de mediciones de los niveles séricos de la enzima convertidora de la angiotensina o aclaramiento de creatinina urinaria, así como una evaluación de la sarcopenia . Además, se desconoce si los efectos de farmacogenética de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina más de variaciones de urea y creatinina son ya sea dependiente de la dosis o más significativo al inicio del tratamiento o en cualquier momento durante la terapia anti-hipertensiva, debido al hecho de que muchos pacientes ya estaban en tratamiento cuando se incluyeron en el estudio. Tratamos de minimizar estas limitaciones, manteniendo observadores ciegos a los datos genéticos durante las evaluaciones. Sin embargo, a lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio para evaluar los efectos farmacogenéticos de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina más variaciones de urea y creatinina relacionadas con la edad.
Llegamos a la conclusión de que los efectos de la terapia antihipertensiva con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina más variaciones de creatinina están mediadas genéticamente e independiente de las variaciones de presión arterial sistólica o diastólica. Los estudios futuros deben evaluar los efectos farmacogenéticos de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina con respecto a las variaciones en el aclaramiento de creatinina en orina, y considerar los niveles séricos de la enzima convertidora de la angiotensina como una variable.
[9] Financiación: Este trabajo fue apoyado por la CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (subvención # 1067-10) y la FAPESP - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (subvención # 2015 / 10109-5). Los patrocinadores financieros no tuvieron ningún papel en el diseño, ejecución, análisis e interpretación de datos, o la escritura del estudio.