Características clínicas y neurobiológicas del trastorno por déficit de la atención e hiperactividad
Alejandro Vera, M.D.1, Mario Iván Ruano, M.D.2, Liliana Patricia Ramírez, M.D.3
1. Profesor, Departamento de Ciencias Básicas Biológicas. Investigador, Laboratorio de Neurofisiología, Universidad Autónoma de Manizales, Manizales, Colombia. e-mail: alejandroveragonzalez@yahoo.es
2. Profesor Asistente, Departamento Clínico-Quirúrgico, Facultad de Ciencias para la Salud Universidad de Caldas, Manizales, Colombia. e-mail: mario.ruano@ucaldas.edu.co
3. Médica Consulta Externa, Salud Total, Manizales, Colombia. e-mail: ramirezzuluagalilianapatricia@hotmail.com
Recibido para publicación noviembre 14, 2006 Aceptado para publicación octubre 8, 2007
RESUMEN
Objetivo: Ofrecer un panorama actual del estado del arte en cuanto a la caracterización clínica y neurobiológica del trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
Desarrollo: Se revisan los conceptos generales de este trastorno relacionados con su definición, comorbilidades, epidemiología mundial y colombiana, tratamiento e implicaciones psicosociales. Mediante el análisis de las evidencias aportadas por las neuroimágenes que se usan en el diagnóstcio de este trastorno, y de las pruebas surgidas a partir de los estudios de su ligamiento familiar, se infiere como posible etiología un compromiso del sistema catecolaminérgico cerebral, específicamente del receptor 4 de la dopamina y su transportador. Se explora la hipótesis de las consecuencias de este defecto en la sintomatología del trastorno.
Conclusión: La investigación de las bases genéticas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad ayudará a vislumbrar claramente su fisiopatología, lo que permitirá su mejor definición.
Palabras clave: Trastorno; Déficit; Atención; Hiperactividad; Neuroimágenes; Etiología; Genes; Neurotransmisores.
Clinical and neurobiological features of the attention deficit hyperactivity disorder
SUMMARY
Objective: To present the state-of-the-art regarding the clinical and neurobiological features of the attention deficit and hiperactivity disorder.
Development: The general concepts of this disorder including its definition, its comorbidities, its epidemiology, its psychosocial treatment as well as its implications are reviewed. An analysis of the neuroimaging evidences used in diagnosis of this disorder, and the data obtained from the genetic linkage studies, provide a possible etiology in a deficit of the cerebral catecholaminergic system, specifically the D4 dopamine receptor and its transporter. The hypothesis of the consequences of this defect in the sintomatology of the disorder is examined.
Conclusions: Research on genetic bases of the attention deficit and hiperactivity disorder will help clarify its phisiopathology and its definition too.
Keywords: Attention deficit hyperactivity disorder; Neuroimages; Etiology; Genes; Neurotransmitters.
El trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH) se considera uno de los desórdenes del comportamiento más comunes de la infancia1-4. Se calcula que más de 80% de los niños que lo presentan, también lo expresarán en la adolescencia; en esta etapa quienes lo padecen están mucho más propensos a retirarse de la escuela (32%-40%): los que la continúan raramente completan el colegio (5%-10%), tienen pocos amigos o no los tienen en absoluto (50%-70%), se comprometen en actividades antisociales (40%-50%), hacen uso de drogas ilícitas más de lo normal, tienen más propensión a embarazarse a una edad más temprana (40%), y presentan mayor riesgo de contraer enfermedades de trasmisión sexual (16%); quienes conducen vehículos (autos, motocicletas) tienden a correr excesivamente o a tener múltiples accidentes de tránsito5; y, por último, entre 30%6 y 65% de aquellos a los que se les diagnosticó esta enfermedad en la infancia, la sufrirán también en la edad adulta7, etapa que se caracteriza por dificultades en las relaciones interpersonales, laborales, sociales y por su alta co-morbilidad con trastorno de personalidad disocial, farmacodependencia y alcoholismo, entre otros trastornos de la conducta.
El TDAH es una entidad psicopatológica que se caracteriza por un patrón persistente de desatención y/o hiperactividad que se consideran inapropiadas para la edad de desarrollo. Este patrón de comportamiento debe estar presente antes de los siete años de edad, manifestarse por un espacio de tiempo no inferior a 6 meses, y presentarse por lo menos en dos ámbitos distintos8,9. En él hay trastornos perceptuales, dificultades en el aprendizaje, trastornos del lenguaje, la comunicación, y alteraciones del sueño; esta sintomatología se hace más notoria cuando comienza la educación primaria, aunque la mayoría tiene inteligencia normal, un alto porcentaje manifiesta problemas con la lectoescritura, las matemáticas, el dibujo, la lateralidad, la ubicación espacial, la coordinación motora, y discriminar el tamaño de los objetos. Deben aportarse pruebas del deterioro social, académico, ocupacional o recreativo secundarios al trastorno10 y no existir otras entidades patológicas que expliquen mejor los síntomas. Este trastorno tiene una alta comorbilidad con entidades psiquiátricas como los trastornos de conducta disocial y negativista desafiante (40%-50%), problemas de ansiedad (25%), depresión (30%-33%), fallas en el aprendizaje (20%-25%) y síndrome de Gilles de la Tourette (2%)8.
En cuanto a su epidemiología, este desorden se presenta con más frecuencia en hombres que en mujeres en una proporción de 2:1, hasta 5:1. Se estima que a los 19 años de edad el TDAH tiene una incidencia acumulada de 16% en la población estadounidense11; y en la población colombiana una prevalencia de 16.4% a 17.1% para las edades entre los 4 y los 17 años12,13. La razón de presentación por género masculino:femenino en estas dos poblaciones es de 2:3 y 2:1, respectivamente, sin diferencias de estrato en la última14.
El diagnóstico del trastorno es clínico15 y se basa en 18 síntomas presentados como criterios del DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition) (Cuadro 1) y del CIE-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades, Décima revisión) en forma similar, aunque se viene hablando de este síndrome desde 1902 cuando el médico inglés Still describió niños con dificultad para interiorizar reglas como que padecían de «fallos en el control moral» sin déficit intelectual. En la década de 1960 se consideró como un trastorno del comportamiento asociado con disfunción cerebral mínima, y en 1970 se aclaró que el exceso de actividad en estos niños se debía más a la incapacidad para mantener la atención16. Sólo hasta 1968 el DSM-II introdujo el término hiperactividad, y en 1980 el DSM-III el de déficit de atención17.
En la actualidad, a partir de los criterios del DSM-IV, se aceptan tres formas principales: predominio en la falta de atención, predominio hipercinético y forma mixta. La primera se suele asociar con trastornos del aprendizaje, del lenguaje y/o de la coordinación motora, mientras que las dos últimas constituyen terreno propicio para trastornos de la conducta17. En la población colombiana la forma más frecuente es el tipo mixto con 9.2%, le sigue el predominio en desatención con 6.2% y el hipercinético con 1%18.
Hacer un buen diagnóstico es el punto inicial del tratamiento. El manejo del TDAH es multidisciplinario y de componentes múltiples19, pues compromete a profesionales en psiquiatría, psicología, fisioterapia, terapia ocupacional, fonoaudiología, padres, maestros y familiares.
El tratamiento farmacológico es muy importante, porque mejora la atención en forma selectiva y permite que las terapias y la nivelación pedagógica tengan su máximo rendimiento. Como fármacos de primera línea se encuentran los psicoestimulantes (metilfenidato, dextroan, fetomina, pemolina) y emplea un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina, la atomoxetina20,21 para el tratamiento de este trastorno; como terapia alternativa se consideran los antidepresivos tricíclicos (imipramina, desipramina, nortriptalina, amitriptilina, clorimipramina, trimeprimina) al igual que la tioridazina; mientras que la clonidina, el haloperidol y los nuevos antidepresivos (concentradores de serotonina, como la venlafaxina) se pueden emplear alternativamente con indicaciones precisas; la cafeína en dosis altas ha demostrado ser útil.
Luego de esta descripción general del TDAH, se verá cómo se ha llegado a plantear y cuál es la etiología genética del TDAH a la luz de los estudios más recientes que versan sobre el tema; en un intento por dilucidar la neurobiología de las manifestaciones de este trastorno tan común en los niños de Colombia.
UNA APROXIMACIÓN NEUROBIOLÓGICA
Se podría definir la atención como la capacidad de escoger entre un conjunto de estímulos, el que sea de verdadero interés. En los seres humanos las funciones de la atención se distribuyen en un sistema posterior que se orienta a estímulos novedosos y un sistema anterior que se encarga de las funciones ejecutivas. El sistema posterior, que incluye la corteza parietal, los colículos superiores y el núcleo pulvinar, recibe inervación noradrenérgica procedente del locus coeruleus. La noradranalina (NA) inhibe la descarga espontánea de las neuronas que incrementa la tasa de estímulo relevante/ruido de las células blanco y logra que el sistema posterior se oriente e involucre en un estímulo novedoso. En ese momento la función de atención pasa al sistema anterior ejecutivo, integrado por la corteza pre-frontal (CPF) y la circunvolución anterior del cíngulo. La reactividad de la CPF y el cíngulo anterior a las señales que ingresan está modulada primariamente por las aferencias dopaminérgicas procedentes del área ventral del tegmento mesencefálico. La fibras ascendentes estimulan los receptores D1 post-sinápticos en las neuronas piramidales en la CPF y el cíngulo anterior las cuales a su vez, facilitan la llegada a los receptores excitatorios N-metil-D-aspartato (NMDA) de las aferencias provenientes del sistema posterior de atención. De este modo, la dopamina (DA) permite la entrada selectiva a la CPF y al cíngulo de las aferencias excitatorias reduciendo la actividad neuronal irrelevante de las neuronas durante el desempeño de una función ejecutiva. En condiciones normales, los transportadores dopaminérgicos la absorben para que luego se pueda reutilizar10.
EN BUSCA DE LOS GENES A TRAVÉS DE LA NEUROIMAGEN
Aun cuando la etiología del TDAH no está clara22-24, se han podido delimitar algunas áreas cerebrales críticas en las cuales posiblemente asienta el trastorno; gracias a los avances en neuroimágenes se ha encontrado que la corteza prefrontal derecha, el núcleo caudado, el globo pálido y algunas zonas del cuerpo calloso que vinculan las regiones cerebrales frontales y parietales, tienen un tamaño más reducido en los niños hiperactivos respecto a los niños normales25. Diversos investigadores han encontrado que la cabeza del núcleo caudado izquierdo es significativamente menor que la del derecho en los pacientes afectados. En niñas con TDAH se ha visto disminución bilateral del volumen prefrontal posterior, así como de ambos núcleos caudados y del globo pálido izquierdo. También se observó disminución del volumen del vermis cerebeloso, especialmente en el lóbulo posteroinferior26. Los estudios con tomografía por emisión de positrones (PET de sus iniciales en inglés) muestran una disminución en el metabolismo cerebral de la glucosa a nivel frontal, en otros, una disminución del flujo sanguíneo regional en estructuras neoestriadas y frontales, más marcado en el hemisferio derecho.
Si se toman en conjunto, los hallazgos presentados, orientan hacia una disfunción de las vías neurales prefronto-estriatales sobre todo, pero no exclusivamente, derechas, en los individuos con el TDAH si se comparan con sujetos normales27.
Por el momento sigue la incógnita de por qué estas estructuras cerebrales son más pequeñas en quienes sufren el trastorno, aunque se sospecha que la presencia de mutaciones de algunos genes muy activos en estas áreas cerebrales desempeña un importante papel en este sentido28.
Con base en los datos anteriores, y en los generados en estudios clínicos que muestran que cualquier medicamento efectivo en el TDAH afecta la transmisión de catecolaminas, DA y NA, mientras que los que no la afectan no ejercen ningún efecto sobre ellas29,30,31, las investigaciones encaminadas a delinear el componente genético del TDAH se enfocaron sobre estos neurotransmisores, especialmente en la DA. Los datos resultan de múltiples estudios en genética molecular de asociación/ligadura en familias con el trastorno, de modelos animales, y de meta análisis, y comprueban que los genes para el receptor D4 de la dopamina (DARD4) situado en el cromosoma 11p15.532, y para el transportador de dopamina (DAT1-SLC3A6)33 en el cromosoma 5p15.3, tienen papel directo en la etiología del TDAH. Sin embargo, se requiere de más trabajo para correlacionar e identificar de un modo cierto las mutaciones o variantes alélicas funcionales responsables de esta asociación34. Otros genes comprometidos en la etiología del TDAH se presentan en el Cuadro 2.
Otros genes comprometidos en la etiología del TDAH son los relacionados con las catecolaminas cerebrales como el de la dopamina beta hidroxilasa localizado en el cromosoma 9q3435; el receptor D1 de la dopamina (DRD1)36; el receptor D2 de la dopamina (DRD2) localizado en el cromosoma 11q2337; el receptor D3 de la dopamina (DRD3) localizado en el cromosoma 3q13.338; el receptor D5 de la dopamina (DRD5) localizado en el cromosoma 4p16.1-p15.339; el de la catecol-orto-metil-transferasa (COMT) localizado en la región cromosomal 22q11.1-q11.240; el de la tirosina hidroxilasa localizado en el cromosoma 11p15.541; el transportador de serotonina localizado en el cromosoma 17q11.1-1242; el receptor de serotonina postsináptico 5-HT2 (5HTR2A) localizado en el cromosoma 13q14-q20143; el receptor alfa2-adrenérgico localizado en el cromosoma 10q24-q2644 y más recientemente se ha involucrado a uno de los alelos del gen del transportador de norepinefrina45 a los cuales falta aún por demostrárseles efectivamente su participación específica en el trastorno.
ALGUNOS ASPECTOS NEUROBIOQUÍMICOS DEL TDAH
Desde hace más de treinta años se postuló que un desequilibrio en las catecolaminas sería el responsable de las manifestaciones del TDAH. Castellanos46 propuso que una hipoactivación dopaminérgica en la región del cíngulo anterior produce déficit cognitivo, mientras que la hiperactivación de este neurotransmisor a nivel del núcleo caudado, conduce a un exceso de actividad motora. Por otra parte, Arnsten et al.47 plantearon que una hipo-activación noradrenérgica en la región prefrontal llevaría a un déficit primario de atención, y su hiperactivación a nivel del locus coeruleus, a un estado de sobrealertamiento.
La hipótesis que surge para tratar de explicar el papel que tienen estos genes en la alteración de la fisiología normal de la atención plantea que alelos específicos de los genes de dopamina DRD4 y DAT1 pueden alterar la transmisión dopaminérgica en las redes neuronales implicadas en el TDAH, específicamente se propone que el alelo 10-repetido del gen DAT1 puede estar asociado con una recaptación hiperactiva de dopamina, mientras que el alelo 7-repetido del gen DRD4 puede estarlo con un receptor postsináptico subsensitivo, y tanto el uno como el otro no permitirían al neurotransmisor tener el tiempo suficiente para adherirse a los receptores dopaminérgicos de la neurona postsináptica. El resultado es un proceso de transmisión defectuoso de la dopamina.
La expresión defectuosa de los genes de las catecolaminas se manifiesta en un déficit en la inhibición conductual y el autocontrol, que impide a los sujetos hiperactivos interiorizar y aplicar adecuadamente las cuatro funciones ejecutivas consideradas necesarias para comprometerse con éxito en actividades mentales, es decir, en a) memoria de trabajo, b) autorregulación del afecto/motivación/alertamiento, c) internalización del lenguaje (comportamiento gobernado por reglas, reflexión), y d) reconstitución (síntesis del comportamiento, fluidez verbal). Así pues, los niños con TDAH manifiestan una gran dificultad para guiar sus conductas mediante auto-instrucciones y para frenar sus propias conductas inapropiadas16.
CONCLUSIONES
Son claras tanto la agregación familiar, como las anormalidades cerebrales estructurales y funcionales que el TDAH presenta. A partir de ellas, sólo se han implicado fuertemente hasta el momento en su etiología los genes del receptor 4 de la dopamina y el de su transportador; pero la búsqueda de las conexiones entre los otros genes que regulan el proceso de transmisión de las catecolaminas y el TDAH continuará, pues estos genes constituyen el factor heredado más importante que determina las manifestaciones de esta entidad.
REFERENCIAS
1. Biaggi HR. Trastorno por déficit de la atención. Un resumen actualizado. ALCMEON [en línea] 1996 [fecha de acceso 09 de septiembre de 2005]; 18, 3. URL disponible en: http://alcmeon.com.ar/5/18/a18_05.htm
2. Lopera F, Palacio LG, Jiménez I, Villegas P, Puerta IC, Pineda D, et al. Discriminación de factores genéticos en el déficit de atención (DDA). Rev Neurol 1999; 28: 660-664.
3. Smalley SL, Kustanovich V, Minassian SL, Stone JL, Ogdie MN, McGough JJ, et al. Genetic linkage of attention-deficit/hyperactivity disorder on chromosome 16p13, in a region implicated in autism. Am J Hum Genet 2002; 71: 959-963.
4. Qian Q, Wang Y, Zhou R, Li J, Wang B, Glatt S, Faraone SV. Family-based and case-control association studies of catechol-O-methyltransferase in attention deficit hyperactivity disorder suggest genetic sexual dimorphism. Am J Med Genet 2003; 118: 103-109.
5. International Consensus Statement on ADHD, January 2002. Clin Child Fam Psychol Rev 2002; 5: 89-111.
6. De Luca V, Muglia P, Jain U, Basile VS, Sokolowski MB, Kennedy JL. A Drosophila model for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): No evidence of association with PRKG1 gene. Neuromolecular Med 2002; 2: 281-288.
7. Menéndez-Benavente, I. Trastorno de déficit de atención con hiperactividad: clínica y diagnóstico. Rev Psiquiatr Psicol Niño y Adolesc 2001; 4: 92-102.
8. Calderón JH, Amézquita ME. Elementos básicos para el abordaje de los trastornos mentales. Manizales: Centro Editorial Universidad de Caldas; 2001.
9. Arriada-Mendicoa N, Otero-Siliceo E. Síndrome de atención deficitaria. Aspectos básicos del diagnóstico y tratamiento. Rev Neurol 2000; 31: 845-851.
10. Beltrán Q, Reyna A. Neurobiología del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. I Congreso de Autismo y Trastornos de la Atención. Guadalajara, marzo 21-23, 2003.
11. Barbaresi WJ, Katusic SK, Colligan RC, Pankratz VS, Weaver AL, Weber KJ, et al. How common is attention-deficit/hyperactivity disorder? Incidence in a population-based birth cohort in Rochester, Minn. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 217-224.
12. Pineda DA, Lopera F, Henao GC, Palacio JD, Castellanos FX. Confirmación de la alta prevalencia del trastorno por déficit de la atención en una comunidad colombiana. Rev Neurol 2001; 32: 217-222..
13. Pineda DA, Lopera F, Palacio JD, Ramírez D, Henao GC. Estimaciones de la prevalencia del trastorno por déficit de la atención/hiperactividad: diagnósticos diferenciales y comorbilidades en una muestra colombiana. Int J Neurosci 2003; 113: 49-71..
14. Pliszka SR. Patterns of psychiatric comorbidity with attention-deficit/hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2000; 9: 525-540
15. Casado SE. ADHD: Déficit de atención con hiperactividad. aspectos generales. Rev Psiquiatr Psicol Niño y Adolesc 2001; 4: 61-64.
16. Jarque MA, Soriano SM. Trastorno de hiperactividad con déficit de atención: polémicas actuales acerca de su definición, epidemiología, bases etiológicas y aproximaciones a la intervención. Rev Neurol 1999; 28 (Supl 2): 182-188.
17. Narbona-García J, Sánchez-Carpintero R. Neurobiología del trastorno de la atención e hipercinesia en el niño. Rev Neurol 1999; 28 (Supl 2): 160-164.
18. Pineda D. Avances en la investigación del trastorno de atención con y sin hiperactividad. Rev Neuropsicol Neuropsiquiatr Neurocienc 2003; 5: 20-21.
19. Villar LF. Déficit de atención con/sin hiperactividad (ADHD): Tratamiento farmacológico. Rev Psiquiatr Psicol Niño y Adolesc 2001; 4: 103-110.
20. Spencer TJ, Biederman J, Wilens TE, Faraone SV. Overview and neurobiology of attention deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63 (Suppl 12): 3-9.
21. Pliszka SR. Non-stimulant treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. CNS Spectr 2003; 8: 253-258.
22. Jiang S, Xin R, Wu X, Lin S, Qian Y, Ren D, et al. Association between attention deficit hyperactivity disorder and the DXS7 locus. Am J Med Genet 2000; 96: 289-292.
23. Hawi Z, McCarron M, Kirley A, Daly G, Fitzgerald M, Gill M. No association of the dopamine DRD4 receptor (DRD4) gene polymorphism with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in the Irish population. Am J Med Genet 2000; 96: 268-272.
24. Jiang S, Xin R, Lin S, Qian Y, Tang G, Wang D, et al. Linkage studies between attention-deficit hyperactivity disorder and the monoamine oxidase genes. Am J Med Genet 2001; 105: 783-788.
25. Michanie C. Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDA/H). ALCMEON [en línea] 1996 [fecha de acceso 05 de septiembre de 2005]; 17. URL disponible en: http://www.alcmeon.com.ar/5/17/a17_06.htm
26. Castellanos FX, Giedd JN, Marsh WL, Hamburger SD, Vartuzis AC, Dickenstein DP, et al. Quantitative brain magnetic resonance imaging inattention-deficit hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 607-616.
27. Malone MA, Kershner JR, Swanson JM. Hemispheric processing and methylphenidate effects in attention-deficit hyperactivity disorder. J Child Neurol 1994; 9: 181-189.
28. Barkley R. Attention deficit hyperactivity disorder. Sci Am 1998; 3: 66-71.
29. Cantwell DP. Attention deficit disorder: A review of the past 10 years. Special Article. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996; 35: 978-987.
30. Biederman J, Faraone SV. Current concepts on the neurobiology of attention-deficit/hyperactivity disorder. J Atten Disord 2002; 6 (Suppl): 7-16.
31. Swanson JM, Flodman P, Kennedy J, Spence MA, Moyzis R, Schuck S, et al. Dopamine genes and ADHD. Neurosci Biobehav Rev 2000; 24: 21-25.
32. LaHoste GJ, Swanson JM, Wigal SB, Glabe C, Wigal T, King N, et al. Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 1996; 1: 121-124.
33. Cook EH, Stein MA, Krasowski MD, Cox NJ, Olkon DM, Kieffer JE. Association of attention-deficit disorder and the dopamine transporter gene. Am J Hum Genet 1995; 56: 993-998.
34. DiMaio S, Grizenko N, Joober R. Dopamine genes and attention-deficit hyperactivity disorder: a review. J Psychiatry Neurosci 2003; 28: 27-38.
35. Hawi Z, Lowe N, Kirley A, Gruenhage F, Nothen M, Greenwood T, et al. Linkage disequilibrium mapping at DAT1, DRD5 and DBH narrows the search for ADHD susceptibility alleles at these loci. Mol Psychiatry 2003; 8: 299-308.
36. Xu M, Moratalla R, Gold LH, Hiroi N, Koob GF, Graybiel AM, et al. Dopamine Dl receptor mutant mice are deficient in striatal expression of dynorphin and in dopamine-mediated behavioral responses. Cell 1994; 79: 729-742.
37. Balk JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, et al. Parkinsonian-like locomotor impairment in mice lacking dopamine D2 receptors. Nature 1995; 377: 424-428.
38. Accili D, Fishburn CS, Drago J, Steiner H, Lachowicz JE, Park BH, et al. A targeted mutation of the D3 dopamine receptor gene is associated with hyperactivity in mice. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 1945-1949.
39. Cravchik A, Gejman PV. Functional analysis of the human D5 dopamine receptor missense and nonsense variants: differences in dopamine binding affinities. Pharmacogenetics 1999; 9: 199-206.
40. Gogos JA, Morgan M, Luine V, Santha M, Ogawa S, Pfaff D, et al. Catechol-O-methyltransferase-deficient mice exhibit sexually dimorphic changes in catecholamine levels and behavior. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 9991-9996.
41. Herault J, Perrot A, Barthelemy C, Buchler M, Cherpi C, Leboyer M, et al. Possible association of C-Harvey-Ras-1 (HRAS-1) marker with autism. Psychiatry Res 1993; 46: 261-267.
42. Esterling LE, Yoshikawa T, Turner G, Badner JA, Bengel D, Gershon ES, et al. Serotonin transporter (5-Htt) gene and bipolar affective disorder. Am J Mel Genet 1998; 81: 37-40.
43. Cook EH, Leventhal BL. The serotonin system in autism. Curr Opin Pediatr 1996; 8:348-354.
44. Halperin JM, Newcorn JH, Kopstein I, McKay KE, Schwartz ST, Siever LJ, et al. Serotonin, aggression, and parental psychopathology in children with attention-deficit hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 1391-1398.
45. Kim CH, Hahn MK, Joung Y, Anderson SL, Steele AH, Mazei-Robinson MS, et al. A polymorphism in the norepinephrine transporter gene alters promoter activity and is associated with attention-deficit hyperactivity disorder. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 19164-19169.
46. Castellanos FX. Toward a pathophysiology of attention-deficit/hyperactivint disorder. Clin Pediatr 1997; 36: 381-393.
47. Arnsten AF, Steere JC, Hunt RD. The contribution of alpha 2-noradrenergic mechanism of prefrontal cortical cognitive function. Potential significance for attention-deficit hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 448-455.
48. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). 4th ed. Washington: American Psychiatric Association; 1994.
